[发明专利]适用于提高胎儿体重增加并增强骨特性的可可碱组合物

说明书

背景

1.领域

本披露涉及以下组合物和方法，这些组合物和方法用于在对其有需要的受试者中增强骨形成、增加骨密度、增加内部骨骼的互连、增加骨量、治疗软骨和/或骨缺损或其组合，从而在孕前(preconception)、妊娠、哺乳和/或产后阶段期间改善孕产妇和/或儿童健康并且提高间充质干细胞(MSC；也称为“骨髓基质细胞”或“多潜能性基质细胞”)中的成骨细胞/成骨活性。更具体地说，所述组合物包含可可提取物。

2.相关技术说明

可可碱(IUPAC名称：3,7-二甲基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮；还被称为3,7-二甲基黄嘌呤)是一种白色(或无色)苦味的结晶粉末，具有290℃至295℃的升华点、357℃的熔点以及180.16g/mol的分子量。可可碱在水中的溶解度是1.0g/2L；在沸水中的溶解度是1.0g/150mL，并且在95％乙醇中的溶解度是1.0g/2.2L。可可碱与咖啡因和茶碱化学上相关，并且存在于众多食物中，这些食物包括巧克力、可可、茶叶、以及巴西莓。可可碱、茶碱(1,3-二甲基黄嘌呤)以及咖啡因(1,3,7-三甲基黄嘌呤)的化学结构分别如以下化学式I、II以及III所给出。

可可碱以从约1.5％至约3％的浓度天然存在于可可豆(可可(Theobromacacao))中，并且以从约0.7％至约1.2％或约15至约30g/Kg的浓度天然存在于可可豆的壳中(温霍尔茨(Winholdz)，1983)。虽然是同一化学家族的部分，但是人们必须区分可可碱的刺激作用与咖啡因的刺激作用。咖啡因作用相对较快，并且它对人的主要作用是提高精神警觉性；可可碱的作用更为微妙，并且引起比咖啡因更温和更持久的情绪高涨。在血流中，可可碱的血浆半衰期(t_1/2)是六小时，而咖啡因的血浆半衰期仅是两小时。另一个区别是，可可碱不是生理成瘾性的，从而在长期定期摄入之后不会产生戒断症状，而咖啡因已被证明是生理成瘾性的并且与许多已证明的戒断情况相关。

如在此所用，“可可碱”是指可可碱、可可碱的盐或复盐、或包含可可碱的共晶体。

在20世纪80年代进行的两项独立研究发现，8个品种的商业可可粉中可可碱的平均水平是1.89％(夏夫利和塔卡(Shively&Tarka)，1984和泽马斯(Zoumas)等人，1980)。特别相关的是以下表1中所示的可商购的食品中存在的可可碱的正常水平。

来源：泽马斯等人，1980；布劳克和塔卡(Blauch&Tarka)，1983；夏夫利和塔卡，1984；克雷格与阮(Craig&Nguyen)，1984。

*可可碱含量通过HPLC/反相柱色谱法测定

在任何类型的巧克力中，黑巧克力含有最高水平的可可碱/份，但浓度倾向于在约0.36％与约0.63％之间变化。为了用表1中提及的食品正确理解这种情况，一盎司黑巧克力条含有约130mg可可碱，而一盎司牛奶巧克力条含有约44mg可可碱。因此，一盎司黑巧克力条中可可碱的浓度是一杯5盎司热巧克力中的量的大约两倍。对于一个143磅的人来说，要在其血液中达到可可碱的毒性水平，他们将必须一次摄取大约86个一盎司牛奶巧克力条。

可可碱也可以作为胺盐(例如，其乙二胺盐)或其复盐(例如，与有机酸的碱金属盐或碱土金属盐，例如，乙酸、葡糖酸、苯甲酸或水杨酸的碱金属或碱土金属盐)分离或产生。可以制备这些复盐以使得可可碱更具水溶性抑或以制得不溶性络合物。

在1966年，斯特罗尔福什报道了用富含巧克力的饮食喂食的仓鼠中龋齿减少。斯特罗尔福什的研究通过比较可可粉、脱脂可可粉以及可可脂检查了对仓鼠龋齿的作用。当可可粉构成仓鼠饮食的20％、10％、5％以及2％百分比时，纯可可粉对应地抑制84％、75％、60％、以及42％的龋齿。脱脂可可显示出比含脂可可粉显著更高的抗龋作用，但单独的可可油(构成仓鼠饮食的15％)显著增加了龋齿(斯特罗尔福什A.“透析、退鞣或碳处理的可可水提取物对仓鼠龋齿的作用”(“EffectonHamsterCariesbyDialyzed,DetannedorCarbon-treatedWater-ExtractofCocoa”)口腔生物学文献(ArchOralBiol.)1966；11:609-15)。