[发明专利]重组因子VIII制剂

说明书

背景

本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请号61/779,495和2013年8月23日提交的美国临时申请号61/869,191的优先全，其全部内容通过引用在此并入本申请。

甲型血友病是由凝血因子VIII(“FVIII”)缺陷导致并且其是最常见的遗传性凝血疾病，其预计发生率为每5000个男性中有1个男性。目前对甲型血友病的治疗涉及静脉内注射重组的或血浆来源的人FVIII。FVIII的注射应出血事件的需求做出或作为预防性治疗每周施用2至4次。尽管多项研究显示预防性治疗减少甲型血友病的并发症，需要频繁静脉内注射成为了阻碍患者依从性的屏障并影响患者的生活质量。需要频繁注射主要是由于FVIII的循环半衰期较短，其在患者体内为12至14小时。

共价加入长链聚合物如聚乙二醇(“PEG”)已显示出使蛋白疗法的半衰期增加，PEG化是将PEG分子与蛋白共价结合。

美国专利号5,763,401(Nayar)披露了稳定的、无白蛋白的、全长重组FVIII的冻干制剂(“FL-rFVIII”)。美国专利号7,632,921(Pan等)和Mei等，Rationaldesignofafullyactive,long-actingPEGylatedfactorVIIforhemophiliaAtreatment,116BLOOD270-279(2010)披露了与一个或多个生物相容性聚合物如PEG共价结合的半胱氨酸增加的FVIII突变体。美国专利号7,087,723(Besman等)涉及无白蛋白的FVIII制剂。等,Developmentofafreeze-drieelalbumin-freeformulationofrecombinantfactorVIIISQ,PharmaceuticalResearch,vol.14,No.7(1997),pp.892-898和等,B-domaindeletedrecombinantfactorVIIIformulationandstability,SeminarsinHematology,vol.38,No.2,suppl.4(April2001),pp.40-43讨论了B-结构域缺失的FVIII冻干制剂，包括含有氯化钠、蔗糖、组氨酸、脱水氯化钙和聚山梨醇酯80的制剂。Fatouros等,RecombinantfactorVIIISQ-influenceofoxygen,metalions,pHandionicstrengthonitsstabilityinaqueoussolution,Int.J.ofPharmaceutics155(1997)121-131披露了rFVIIISQ在不含白蛋白的溶液中贮存的性质。WO2011/027152(Jezek等)披露了FVIII的制剂。

概述

在一个实施方式中，本发明涉及一种rFVIII制剂，所述制剂包括：(a)范围从约1mM至约5mM的二价阳离子；(b)范围从约150mM至约250mM的氯化钠或氯化钾；(c)范围从约50ppm至约200ppm的非离子表面活性剂；和(d)范围从约100IU/ml至约5000IU/ml的rFVIII，其中所述rFVIII包含将在SEQIDNO:3的氨基酸序列中的一个或多个非半胱氨酸残基用半胱氨酸残基取代的氨基酸序列；其中所述rFVIII制剂具有范围从约pH6.0至约pH7.5的pH。在另一个实施方式中，本发明涉及一种rFVIII制剂，所述制剂包括：(a)范围从10mM至100mM的MOPS；(b)范围从以重量计0.5％至10％的糖或糖醇；(c)范围从0.5mM至20mM的二价阳离子；(d)范围从10mM至100mM的氯化钠或氯化钾；(e)范围从50至150ppm的非离子表面活性剂；和(f)范围从约100IU/ml至约1500IU/ml的rFVIII；其中所述rFVIII制剂含有以重量计小于5.0％的具有伯胺或仲胺基团的rFVIII以外的成分。