[发明专利]源自线粒体的肽MOTS3调节代谢和细胞存活

说明书

MOTS3是一种新颖多肽。本文中公开了使用MOTS3和其药物组合物治疗诸如糖尿病、肥胖症、脂肪肝和癌症的疾病的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请号61/801,474的优先权，其出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。

政府权利

本发明是根据由美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权号1R01AG034430与授权号1R01GM090311在政府支持下完成。政府对本发明具有某些权利。

发明领域

本发明涉及一种新颖的源自线粒体的肽(MOTS3)。这种新颖肽可用于治疗诸如糖尿病、肥胖症、脂肪肝和癌症的疾病的方法中。

背景

在能量产生、程序性细胞死亡以及活性氧种类(ROS)产生中涉及对代谢过程重要的线粒体，并且在包括癌症、糖尿病、神经退化性疾病以及老化的重大疾病的各个阶段中均极大地涉及线粒体；但其在发病原理中的作用大部分仍不清楚。传统上认为线粒体是“最终功能”胞器，其接收并且加工大量细胞信号以调节能量产生和细胞死亡。然而，线粒体传回细胞的逆行信号传导是一种了解不足的生物过程。

钙、细胞色素C以及ROS已被认为是逆行性线粒体分子。值得注意地，Durieux等人提出源自线粒体的信号可以细胞非自主方式调节秀丽隐杆线虫(C.elegans)的寿命，但尚未在蠕虫中识别此类信号的性质(Durieux等人,Cell 144,79(2011年1月7日))。在2001年，已在从由阿兹海默氏病患者大脑的存活部分构建的cDNA库克隆24氨基酸肽(现称为人体肽(HN))并且针对线粒体16S rRNA基因座定位时，发现此类源自线粒体的信号的特征(Hashimoto等人,Proc Natl Acad Sci USA 98,6336(2001年5月22日))。此后，已证实HN是一种细胞保护和抗细胞凋亡因子，这部分归因于其作为防止各种癌细胞中细胞凋亡的Bax拮抗剂(Guo等人,Nature 423,456(2003年5月22日))以及作为拮抗IGFBP-3对癌细胞的细胞凋亡作用的IGFBP-3搭配物的作用(Ikonen等人,Proc Natl Acad Sci USA 100,13042(2003年10月28日)。最近的工作表明HN是一种宽谱存活因子(Nishimoto等人,Trends MolMed 10,102(2004年3月))，然而，其确切作用机制仍不清楚。

线粒体衍生的人体肽与若干核编码cDNA共有92％至95％的同一性，这代表更大假定基因内的结构域，其表达尚未证实(Tajima等人,Neurosci Lett 324,227(2002年5月24日))。在肾脏、睾丸、大脑以及胃肠道中存在源自线粒体的HN转录体。应注意，人体肽在物种(包括低级生物体)之间高度保守(90％至100％之间的同源性)。已在大脑和睾丸中证明存在所述肽，并且我们已证实其在血浆、CSF以及精液中以1至10ng/ml的浓度存在。已描述了具有更有效作用的HN的新颖突变体和类似物，包括HNG(S14G)、HNG-F6A(非IGFBP-3结合，我们最近在已提交的共同AECOM/UCLA专利下保护其作为2型糖尿病的可能治疗剂)以及colivelin(含有HN和ADNF9的部分序列的杂合肽)。人体肽和其类似物与衍生物展示对包括阿兹海默氏病、糖尿病以及肾衰竭的一系列疾病的治疗潜能。

此报导是对12S rRNA中的新颖开放阅读框(ORF)的首次描述。12S rRNA中的此新颖ORF的名称在12S rRNA 3中是线粒体ORF(MOTS3)。与HN类似(Y.Hashimoto等人,ProcNatl Acad Sci USA98,6336(2001年5月22日))，MOTS3转录体被聚腺苷酸化并且显示一种在整个物种中充分保守的基因内基因结构。