[发明专利]有机化合物

说明书

本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时申请No.61/788,551的优先权，通过引用将其内容合并入本文。

技术领域

本发明涉及如下所述的式I的PDE1抑制性化合物、它们的生产方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。这些化合物可用于例如治疗涉及多巴胺D1受体细胞内途径障碍的疾病，例如尤其是帕金森病、抑郁、发作性睡眠、精神病、认知功能损害，例如精神分裂症中的认知功能损害、或者可通过增强的孕酮信号传导途径被改善的障碍，例如雌性性功能障碍。

发明背景

已经鉴定了十一个家族的磷酸二酯酶(PDE)，但是仅I族的PDE，即Ca²⁺-钙调蛋白-依赖性磷酸二酯酶(CaM-PDE)已经被证明介导钙和环核苷酸(例如cAMP和cGMP)信号传导途径。三种已知的CaM-PDE基因，即PDE1A、PDE1B和PDE1C均在人中枢神经系统组织中表达。PDE1A在脑中表达，在海马区的CA1至CA3层和小脑中以高水平表达，在纹状体中以低水平表达。PDE1B主要在纹状体、齿状回、嗅束中和在与多巴胺D1受体共定位的额叶前皮质中表达。其表达与具有高水平分布的脑区域相关。虽然PDE1B主要在中枢神经系统中表达，但是其也存在于中性粒细胞中。PDE1C更广泛地在脑中表达。也在心脏和血管平滑肌中表达。

环核苷酸磷酸二酯酶通过使这些环核苷酸水解为它们各自的无活性5’-单磷酸(5’AMP和5’GMP)而降低细胞内cAMP和cGMP信号传导。CaM-PDE在介导脑细胞中、特别是称为基底核或纹状体的脑区域内的脑细胞中的信号转导方面起关键作用。例如，NMDA-型谷氨酸受体活化和/或多巴胺D2受体活化导致细胞内钙浓度增加，从而引起效应子如钙调蛋白依赖性激酶II(CaMKII)和钙调磷酸酶的活化以及CaM-PDE的活化，导致cAMP和cGMP降低。另一方面，多巴胺D1受体活化引起核苷酸环化酶活化，从而导致cAMP增加。这种环核苷酸进而活化蛋白激酶A(PKA；cAMP-依赖性蛋白激酶)。已知cGMP的产生通过各种刺激发生在牵涉认知功能的组织中，例如高胞内钙水平诱导的一氧化氮产生和随后活化蛋白激酶G(PKG；cGMP-依赖性蛋白激酶)。PKG和PKA磷酸化下游信号转导途径元件如DARPP-32(多巴胺和cAMP-调节的磷蛋白)和cAMP应答元件结合蛋白(CREB)。磷酸化的DARPP-32进而抑制蛋白磷酸酶-1(PP-1)的活性，从而增加底物蛋白如孕酮受体(PR)的磷酸化状态，导致诱导生理反应。D1受体信号传导在精神分裂症中受到破坏，促成该病中的认知缺损。cAMP和cGMP在认知功能中的作用已经在动物研究中得到充分建立。在啮齿类动物中的研究已经表明通过多巴胺D1或孕酮受体的活化来诱导cAMP和cGMP合成增强与各种生理反应相关的孕酮信号传导，所述生理反应包括一些啮齿类动物中与交配感受性相关的脊柱前凸反应。参见Mani等人,Science(2000)287：1053，其内容引入本文作为参考。

因此，CaM-PDE可影响基底核(纹状体)中的多巴胺调节的和其它的细胞内信号传导途径，包括但不限于氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素受体、利尿钠肽(例如ANP、BNP、CNP)、DARPP-32和内啡肽细胞内信号传导途径。