[发明专利]温敏性骨生长组合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求申请日为2013年3月14日的美国专利申请序列号No.61/783,803的优先权，其在此通过提述并入。

技术领域

本发明涉及促进骨生长的组合物，更具体为用于诱导新骨形成的骨移植替代物(BGS)。

发明背景

当前BGS制剂的外科应用(例如用于骨折修复术或脊柱融合术)可以是侵入式的、耗时且繁冗的，这是由于已经开发用于递送成骨生长因子的递送系统的设计和结构所造成的。

发明概述

我们开发了一种非侵入式的可注射的组合物，其含有水介质中的I型胶原、成骨生长因子(OSF)以及可逆性温敏性的生物可降解聚合物。该制剂可以非侵入式地施用，例如通过注射施用，从而避免了目前市售的许多骨诱生产品的局限性。如已通过例如异位成骨的标准大鼠模型来确定的，所述可注射的成骨制剂有效诱导骨形成。所述温敏性的生物可降解的聚合物控制组合物的流变学特性，以便使其能在室温注射，并且随着其温度升至体温(37℃)，其在递送位点形成含有OSF的生物可相容的凝胶，从而将所述组合物(尤其是OSF)定位在其有用的部位。在所述组合物中使用骨胶原粉，提供了适于OSF的递送基质并提供了促进成骨的生物环境。这种可注射组合物使得能以低OSF浓度进行新骨形成。

在所述组合物的优选实施方案中，OSF是骨形态发生蛋白(BMP)，如BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-7(OP-1)。可以使用BMP-2或BMP-4或BMP-6或BMP-7(OP-1)的同源二聚体，同样可以使用所选的BMP的异源二聚体，如BMP-2/7异源二聚体。还可以使用所选的BMP的组合。这些蛋白可以是人蛋白，并且它们可以通过重组方式产生；它们可以低于3.5mg/每克温敏性胶原骨架的浓度存在。组合物还可以包含矿物质如磷酸三钙或羟基磷灰石。组合物还可以包含填充剂或粘度增补剂如透明质酸化合物，尤其是分子量>500Da的透明质酸化合物。所述透明质酸化合物可以是交联的，例如交联的透明质酸，以促进植入部位处骨模(mold)或骨板(slab)的形成。可以包含糖胺聚糖如硫酸软骨素或壳聚糖。

同样在优选的实施方案中，在室温或以下，所述组合物粘度适于从注射器进行注射，例如当组合物从针头尺寸为20G-l.5的5cc注射器递送时，其展示出≤30牛顿的注射器挤压力。所述组合物可以是可塑的油灰(putty)。所述组合物含有按重量计50％-80％的液体。如通过粒度筛所确定的，胶原的平均粒径为70-425μm。所述组合物成分溶解/悬浮于缓冲溶液或无菌水中。组合物可以包含放射性造影剂，并且所述组合物不需要包含透明质酸化合物。

所述组合物可用于治疗需要诱导骨生长的患者，所述治疗是通过在希望骨生长的部位(例如骨折部位，或对于正在经受或已经受过脊柱融合术程序的患者而言是其脊柱融合部位)注射该组合物。

定义：

术语“透明质酸化合物”包括糖胺聚糖(例如来自活生物来源例如鸟类或细菌来源的天然HA，或合成的HA)，以及透明质酸盐和上述的衍生物，包括聚合胶、交联胶和衍生的透明质酸。

成骨生长因子(OGF)意为影响天然骨形成过程的化合物，如生长与分化因子(GDF)、成骨蛋白(OP)、诱导成骨因子(OIF)。该术语包括骨形态发生蛋白(BMP)如BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-7(OP-1)。通常这些因子是为人所熟知的且市售的。

泊洛沙姆可以是非离子三嵌段共聚物，其由两侧的两条聚氧乙烯(聚(氧化乙烯))亲水链和中心的聚氧丙烯(聚(氧化丙烯))疏水链组成。一般参见US3,740,421。泊洛沙姆包括产品Synperonics(CrodaInc.,EdisonNJ)，具体是泊洛沙姆407；普郎尼克(BASFCorporation,FlorhamPark,NJ)；和Kolliphor(BASFCorporation,Tarrytown,NY)，聚乙氧基蓖麻油和血管内阻塞胶(occlusiongel)，其包含20％(盐水中的重量百分比)的纯化的泊洛沙姆407。泊洛沙姆是一个生物可相容性的、水溶性的、具有可逆性温敏性特性(即随着温度升高，其粘度升高)的聚合物的家族。具体而言，所用的泊洛沙姆是无毒性、生物可相容的、水溶性的，且其粘度随着温度在使用范围内升高而降低。在室温，所述组合物是可注射的，但是有粘性的。在加热至体温时，其经历了温度诱导的相变，而其化学组成未发生实际变化(未固化)，从而形成聚合的栓或板。