[发明专利]治疗肾疾病和其它病症的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年3月14日提交的美国临时申请No.61/781,926和2013年3月15日提交的美国临时申请No.61/787,769的权益；这些在先申请的每一个通过引用整体并入本文。

背景

最近，已注意到晚期糖基化终产物(AGE)的形成及其受体(RAGE)对于激活促炎性状态起到重要作用并且涉及许多病理情况。

AGE由蛋白质和脂类的非酶促糖基化和糖氧化造成。AGE形成和累积增多已在诸如糖尿病、肾衰竭、老化和炎症以及阿尔茨海默病等此类病理生理领域报道。AGE在体内的集合(pool)不仅反映了其内源性形成，还反映了其来自外源性来源(包括食用富含AGE的食物)和来自抽烟的累积。在过去的二十年里，已在多种细胞类型上鉴定了许多AGE受体，所述细胞类型包括内皮细胞、白细胞、巨噬细胞、间皮细胞和神经元细胞。迄今为止最具特色的AGE受体为RAGE，其为免疫球蛋白超家族的成员。

已证明施用重组产生的RAGE的胞外域[可溶RAGE(sRAGE)]可阻断AGE/RAGE相互作用，并且可导致，例如，对切除伤口的早期强烈的炎症反应，其较好地促进肉芽组织并且因此引起炎症反应的早期钝化。总的来说此类反应可产生，例如，较好的伤口愈合。此外，一般而言充当诱饵受体的sRAGE，可减少心肌梗塞或缺血性脑卒中随后的缺血性器官损伤。在人类研究中，循环的内源性sRAGE已被鉴定为可能的生物标志物，其中在影响血管健康及功能的血管疾病状态中已观察到水平降低，所述血管疾病包括冠状动脉疾病(CAD)、高血压、血管性痴呆、动脉粥样硬化性脑卒中、非酒精性脂肪性肝炎和糖尿病状态(1型或2型糖尿病)。

近期研究已证明在血液透析(HD)患者的血浆、皮肤和淀粉样纤维中晚期糖基化终产物(AGE)水平的显著升高，暗示升高sRAGE的治疗将是治疗上有益的。重要的是，sRAGE可用作此类炎性病症、肾病症或其它病症(其中低的sRAGE可预示不好的结果)的生物标志物。这对于需要器官或其它移植的候选者，和可能被要求具有升高的sRAGE水平以适宜进行此类移植过程的此类患者是重要的。此外，肥胖和在一定程度上超重的患者可能处在此类炎性和/或肾疾病的较高风险之中，并且对于此类患者而言减轻体重以及升高sRAGE可能是可取的。此外，患有确定的炎性微血管疾病(诸如发生在糖尿病人身上的那些)的患者可能处在差的组织修复(包括伤口愈合)的升高的风险之中，并且对于此类患者而言升高sRAGE以改善微血管功能可能是可取的。

脂联素是脂肪细胞衍生的30kDa蛋白质，其在血浆中循环并且已显示具有多重功能(参见，如，Idorn,等,TransplantIntl.2012,25,1194)。据认为，在低的脂联素血浆水平和肾衰竭风险、成功肾移植的可能性和患肾结石的可能性之间存在关联(参见，如，Idorn,等,TransplantIntl.2012,25,1194；Lin等,DiabetesCare2007,30239；和Fujii等,PLOS2013,8,e61343)。据认为高分子量脂联素(其为适当折叠的)对脂联素受体具有最高的相对效力。

血栓调节蛋白为中和凝血酶凝血活性和加速凝血酶催化的蛋白质C激活的表面糖蛋白(参见，如，Takano等,Blood1996,76,2024)。据认为血栓调节蛋白水平与血管炎症和慢性肾疾病有关(参见，如，Takano等,Blood1996,76,2024；Takahashi等,Am.J.Hematol.1992,41,32；和Califano等,Eur.Rev.Med.Pharm.Sci.2000,4,59)。

持续需要升高sRAGE和/或升高脂联素水平和/或降低血栓调节蛋白水平并且可用于治疗诸如肾疾病的适应症的药剂。

概述