[发明专利]用于提高疗效的基于鼻内递送中和抗体的组合物和方法

说明书

发明领域

本发明主要涉及通过将药剂、特别是抗体或其活性片段、特别是中和抗体直接施用(包括通过鼻内或吸入给药)至呼吸道来治疗或预防呼吸道传染原、特别是病毒、特别是流感病毒的方法。本发明涉及适合于鼻内或吸入治疗和给药的组合物，以及用于经由抗体的鼻内或吸入给药或者将抗体的鼻内或吸入给药与腹膜内或静脉内给药相结合的治疗或预防方案或方法。

背景技术

流感是主要的死亡和疾病原因，并影响上下呼吸道。流感病毒造成高度传染性的呼吸道疾病，其在美国在恶劣的季节引起超过200,000例住院和36,000例伤亡。在全球，每年有20％的儿童和5％的成人发生症状性流感(Nicholson,K.G.等人,(2003)Lancet362:1733-1745)。发病率和死亡率因流感病毒株的致病力和宿主的暴露史、年龄和免疫状态而变化。除季节性流行病以外，大流行性感冒病毒株以一定的规律出现。由于缺少针对主要病毒抗原的预存免疫，大流行性感冒会经常以比季节性流感更严重的疾病迅速传播(Swartz,K.A.&Luby,J.P.(2007)TexMed103:31-34)，例如，1918-1919的“西班牙流感”大流行性病毒株是二十世纪最致命的瘟疫，感染32％的全球人口，导致超过2千万例死亡(Webster,R.G.(1999)ProcNatlAcadSciUSA96:1164-1166)。最近，2009H1N1病毒在美国传播至6千1百万人，从2009年4月至2010年4月引起预计274,000例住院(Lagace-Wiens,P.R.等人,(2010)CritCareMed38:e1-9)。由于如何应对威胁的不确定性，这一大流行致使学校和商业机构关闭。

有三种类型的流感病毒，即甲型(A)、乙型(B)和丙型(C)流感。人甲型和乙型流感病毒引起季节性的疾病流行。丙型流感的感染引起温和的呼吸道疾病，并且不认为其引起流行。甲型流感病毒基于病毒表面上的两种蛋白而划分成亚型：血凝素(H)和神经氨酸苷酶(N)。有17种不同的血凝素亚型和10种不同的神经氨酸苷酶亚型。甲型流感病毒可以进一步分解成不同的病毒株。目前发现于人群中的甲型流感病毒亚型为甲型流感(H1N1)和甲型流感(H3N2)病毒。乙型流感病毒不划分成亚型，但还可以进一步分解成不同的谱系。甲型流感(H1N1)、甲型流感(H3N2)、和乙型流感病毒均包括在每年的流感疫苗中。

目前，有5种临床上相关的流感病毒在人群中传播，有3种是甲型流感，另外2种是乙型流感。甲型流感病毒划分成两个不同的系统发生组1和2。组1包括血凝素亚型H1、H2、H5、H6、H8、H9、H11、H13和H16。组2包括H3、H4、H7、H10、H15和H14。目前相关的传播组1甲型流感病毒是H1亚型，其进一步划分成人和猪来源，组2相关的传播病毒目前是H3亚型。甲型流感病毒引起大量的季节性疾病，在美国，在过去的12个流感季中，有8个由H3病毒主导(CDC季节性流感；美国监控数据)。在1968年，H3造成二十世纪三个主要流感大流行的其中之一，H3病毒自那时起就持续作为人类疾病的主要致病因子。除人以外，H3流感病毒常常感染鸟、猪和马。乙型流感病毒已经在人类中传播了100多年，目前的病毒株分成两个谱系，即山形(Yamagata)系和维多利亚系。目前，三价流感疫苗已经扩展至覆盖乙型流感的两个谱系以及H1病毒和H3病毒的四价疫苗。