[发明专利]用于治疗血管紧张素相关疾病的方法、化合物和组合物

说明书

本发明公开了用于治疗血管紧张素相关疾病和紊乱的小分子非肽类化合物、以及方法和组合物，其中所述的疾病和紊乱包括心血管疾病、代谢疾病、胃肠疾病、肾脏疾病、炎性/自身免疫疾病、神经疾病、骨髓疾病和癌症。具体而言，本发明提供了用于治疗代谢改变和紊乱的化合物、方法和组合物，其中所述的代谢改变和紊乱例如为糖尿病、糖尿病相关的心血管紊乱、糖尿病相关的皮肤溃疡、糖尿病相关的高血压、以及糖尿病相关的眼科疾病。

相关申请

本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请No.61/802,259以及2013年4月5日提交的美国临时申请No.61/809,290的权利。这两份申请的全部内容以引用方式全文并入本文。

技术领域

本申请涉及新型杂芳基非肽类化合物，其模拟了七肽血管紧张素(1-7)[Ang(1-7)]，并特别以选择性方式，作为Mas受体的激动剂。本发明进一步涉及使用此类化合物作为治疗试剂特别用于治疗血管紧张素相关的疾病或紊乱的方法，包含此类化合物的药物组合物，以及用于制备此类化合物的合成途径。

背景技术

大量的生理学和病理生理学状况与肾素-血管紧张素系统(RAS)有关，所述的系统是动脉血压的重要调节剂，并且涉及多种血管紧张素肽的形成和作用(图1)。主要的血管紧张素肽包括十肽血管紧张素I(Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu)，八肽血管紧张素II(Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe)，七肽血管紧张素(1-7)(Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro)，以及六肽血管紧张素IV(Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe)。

血管紧张素肽以及相关的酶和受体在心血管系统、肾脏系统、造血系统、肝胆系统、肺系统、胃肠系统、神经系统中以及在许多其他重要的生理学和病理生理学途径中，部分通过刺激干细胞活性而起重要的作用(图1)。肾素作用于血管紧张素原，从而形成血管紧张素I(AngI)，该血管紧张素I(AngI)被血管紧张素转化酶(ACE)切割，从而形成血管紧张素II(AngII)，并且被中性内肽酶切割，从而形成Ang(1-7)，该Ang(1-7)还可以由AngII通过ACE2切割而产生。

介导血管紧张素肽的许多作用的3种G-蛋白偶联受体(GPCR)为1型AngII受体(AT1R)、2型AngII受体(AT2R)和Mas受体(Mas)(称为Ang(1-7)的天然受体)。这些受体的活化或失活在多种组织(包括心脏、血管、肝脏、肾脏和脑)中起主要作用。AT1R的选择性拮抗剂的研发提供了用于心脏病和其他状况的多种重要的治疗方法。更近以来，AT2R的有利作用的阐明使得AT2R的选择性激动剂成为潜在的治疗方法。

本发明公开了Ang(1-7)的新的一类小分子模拟物，其能够结合并活化Mas受体，并且可以作为多种血管紧张素相关疾病的潜在治疗方法。Ang(1-7)作为Mas受体的内源激动剂，并显示具有多种重要的有利作用。

Ang(1-7)显示会调控受肥胖和糖尿病影响的途径，并且已经显示在糖尿病和高血压中对终末器官损害发挥有利的作用(Benter et al.,2006；2007；Singh et al.,2011)。在代谢综合症的大鼠模型中，Ang(1-7)的循环水平升高会增强葡萄糖耐受，胰岛素敏感性，并降低血脂异常(Santos et al.,2010；Marcus et al.,2012)。Ang(1-7)进一步改善了糖尿病动物以及在心肌梗死后的心脏功能，并逆转糖尿病诱导的骨髓抑制(Loot et al.,2002；Langeveld et al.,2008；Ebermann et al,2008)。在II期临床试验中，Ang(1-7)的肽类似物显示会减少非治愈足部溃疡的糖尿病并发症(Balingat et al,2012)。尽管这种肽在降低糖尿病和胰岛素抵抗中可能具有潜在的用途，但是每日肽注射可能不是确保慢性疾病中患者依从性的最佳给予途径。因此，仍需要可以有效地用于控制糖尿病的、具有改善的患者依从性的Ang(1-7)小分子模拟物。