[发明专利]通过控制干燥失重使湿薄膜干燥的方法

说明书

发明领域

本发明涉及快速溶解型薄膜及其制备方法。薄膜包含聚合物组分，该聚合物组分包括任选地与纤维素聚合物掺混的聚氧乙烯。薄膜还可包含均匀分布在整片薄膜中的活性成分。均匀或均一分布可通过控制一种或多种参数来实现，具体是在薄膜形成之前和期间消除气袋以及在形成固态结构时采用减少薄膜中组分聚集或凝集的干燥工艺。

相关技术背景

活性成分，例如药物或药品，可制成片剂形式以实现精确而一致的给药剂量。然而，这种药物制备与分配形式存在许多缺点，这些缺点包括必须加入大量辅料以获得能够操控的大小，较大的药物形式要求额外的储存空间，以及分配过程包括片剂计数而具有不精确的倾向。此外，据估计占人群高达28％比例的很多人存在片剂吞咽困难。虽然可将片剂打成较小的片或者甚至压碎以解决吞咽困难问题，但这对许多片剂或丸剂并不是适合的解决方案。例如，压碎或破坏片剂或丸剂以利于摄入(单用或与食物混合)，还可能会破坏其控释特性。

作为片剂或丸剂的替代形式，可采用薄膜负载活性成分如药物、药品等。然而，传统的薄膜及由其制备药物递送系统的方法遇到了许多使其不能够在实践中使用的不利情况。

包含药物活性成分的薄膜可参见Fuchs等人的期限届满的美国专利第4,136,145号("Fuchs")。这些薄膜可形成片，经干燥然后切割成各个剂量。Fuchs专利提出了制备均匀薄膜的方法，包括将水溶性聚合物、表面活性剂、调味剂、甜味剂、增塑剂和药物进行组合。据揭示，可以将这些提到的柔性薄膜用于口服、外用或肠内使用。Fuch所揭示的具体用途的例子包括：将薄膜应用于身体粘膜区域，包括口腔、直肠、阴道、鼻腔和耳部。

然而对按照Fuchs公开的方法制备的薄膜进行检测，发现这类薄膜会发生颗粒聚集或团聚，即自聚集，使它们从本质上说是不均匀的。该结果可能是由Fuchs的方法参数导致的，尽管没有公开，但该方法可能包括采用较长的干燥时间，从而促使分子间吸引力、对流力、气流等形成这类团聚。

团块的形成随机分布薄膜组分以及存在的任何活性剂。在涉及大剂量的情况下，薄膜的尺寸的微小改变将导致每片薄膜中活性剂含量的巨大差异。如果这种薄膜是包含低剂量活性剂的薄膜，则可能该薄膜的有些部分基本上不含任何活性剂。由于薄膜片通常被切割成单位剂量，因而某些剂量可能不含或含有对推荐治疗不足量的活性剂。切割薄膜中相对于活性成分的量没能实现高精确度对患者可能是有害的。出于这个原因，由诸如Fuch方法形成的剂型很可能不能满足政府或管理局，例如美国食品和药物管理局(“FDA”)，关于剂型中活性剂的差异的严谨标准。目前，如各全球管理当局所要求的那样，剂型中活性成分含量变化不能超过10％。对于薄膜基剂量单位，实际上是要求薄膜必须均匀。

导致薄膜不均匀的自聚集问题在Schmidt的美国专利4,849,246中得到解决("Schmidt")。Schmidt具体指出，Fuchs所公开的方法不能提供均匀薄膜并且认识到不均匀薄膜的产生必然导致给药剂量不精确，而精确给药是药学领域中尤其重要的问题，如上所述。Schmidt放弃诸如Fuchs所述的单层薄膜可提供精确剂型的概念，而是通过形成多层薄膜来尝试解决上述问题。但是，他的方法是多步工艺，增加了成本和复杂性而不适合商业应用。

其他美国专利直接解决常规薄膜形成技术中固有的颗粒自聚集和不均匀的问题。在一种克服不均匀性的尝试中，为减少薄膜中的组分聚集，Horstmann等的美国专利5,629,003和Zerbe等的美国专利5,948,430尝试在干燥之前结合额外的成分，即分别掺入凝胶成形剂和多元醇以增加薄膜粘度。该方法的缺点在于，需要额外组分而增加额外成本和制造步骤。而且，这两种方法采用常规耗时的干燥法，例如采用干燥箱、烘道、真空干燥器或其它此类干燥设备的高温气浴方法。尽管采用了粘度调节剂，长时间干燥倾向于促使活性成分和其他辅料聚集。该方法还存在使活性剂(即药物或维生素C或其他组分)长时间暴露于湿气和高温的风险，可能导致其失效或者甚至有害。