[发明专利]用于治疗心肺手术后的术后并发症的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年5月15日提交的美国临时专利申请No.61/823,655的权利，所述的文献的内容以引用方式全文并入本文。

技术领域

本发明公开了通过给予包含α-1胰蛋白酶(AAT)的药物组合物来治疗因使用心肺转流术(CPB)仪器所遭受的损害(特别是大量出血和多器官衰竭)的组合物和方法。

背景技术

使用心肺转流术(CPB)的开胸手术是当前所实施的最普通的手术过程之一。全世界每年进行大约1000000次手术，其中单美国就进行500000次。使用CPB可以深刻地改变止血法并损伤重要的器官，使患者预先倾向于重度的出血性并发症和多器官衰竭。

在经历CPB的7％的患者中，发生了手术后的大量出血，这需要额外的手术。针对出血的再次手术增加了医院死亡率，大幅增加了手术后的医院停留，并对保健的成本具有相当大的影响。

对输血安全、血液制品短缺和增加的血库成本的关注使人们对手术后出血采取风险限制策略的兴趣增加。为了防止CBP的损害，在心脏手术过程中已经使用多种抗压试剂，并且最常用的是抑肽酶。

尽管抑肽酶能够减少手术后出血，但是在研究表明其使用能够增加并发症或死亡风险后，在2007年全世界已经禁止使用抑肽酶。由于研究证明与使用其他可利用的试剂(例如聚酰胺6(hexacapron))进行治疗的情况相比，使用抑肽酶使得心肌梗死的发生率更高，所以其分布地区取消了抑肽酶。由于取消抑肽酶的使用，所以高风险的心脏过程往往具有高比率的手术后出血。因此，不断需要研发可以与CPB联合使用并有效地减少手术后出血损失的治疗。

发明概述

本文提供了用于预防或治疗在心脏手术(特别是使用心肺转流术的心脏手术)过程中或由心脏手术所导致的对受试对象的损伤的组合物，该组合物包含治疗有效量的α-1抗胰蛋白酶(AAT-1)或其功能变体。

此外，本文提供了用于治疗或预防受试对象在心脏手术过程中或由心脏手术所导致的损伤的方法，其中所述的心脏手术例如为使用心肺转流术的心脏手术，所述的方法为向所述的受试对象给予组合物，该组合物包含治疗有效量的α-1抗胰蛋白酶(AAT-1)或其功能变体。

上述和其他目的、特征和优点将通过以下发明详述而更加显而易见。

所述的序列的简述

如37C.F.R.1.822所定义，使用用于核苷酸碱基的标准的字母简写以及用于氨基酸的三字母密码来显示本文所提供的核酸序列和/或氨基酸序列。仅显示各核酸序列的一条链，但是互补链可以理解为通过任意参照展示链而包含在内。序列表于2014年5月12日创建，以名称为MORR42Seqlist_ST25.txt的ASCII文本文件(大约8KB)的形式提交，该序列表以引用方式并入本文。在所附的序列表中：

SEQIDNO.1为人类α-1抗胰蛋白酶转录本的cDNA序列。.

SEQIDNO.2为人类α-1抗胰蛋白酶的氨基酸序列。

发明详述

I.简写

AAT-1α-1抗胰蛋白酶

ACT活化凝血时间

AKI急性肾脏损伤

BAL气管肺泡灌洗

CABG冠状动脉旁路移植术

CPB心肺转流术

CVP中心静脉压

HBV乙型肝炎病毒

HCV丙型肝炎病毒

KIM肾损伤分子

MI心肌梗死

N-GAL中性粒细胞明胶酶

II.术语

除非另作说明，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有本公开所属技术领域任一普通技术人员通常所理解的相同的含义。除非内容中另外清楚地表明，单数术语“a”、“an”和“the”包含复数参照物。类似地，除非内容中另外清楚地表明，词语“或”是指包含“和”。尽管与本文所述的那些相似或等价的方法和材料可以用于本公开的实践或检验中，但是下文将描述合适的方法和材料。术语“包含”是指“包括”。简写“e.g.”源自拉丁文，并且在本文中用于表示非限定性实例。因此，简写“e.g.”与术语“例如”是同义词。

在发生矛盾的情况下，以本说明书(包括术语的说明)为准。此外，所有的材料、方法和实例均是示例性的，无意于进行限定。