[发明专利]用于合成1‑(2‑((2,4‑二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪的方法

说明书

发明领域

本发明涉及用于合成处于研发中的用于治疗抑郁症和焦虑的实验药物 1-(2-((2，4-二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪(沃替西汀)的新的和有利的方法。

发明背景

沃替西汀在WO2003/029232A1中被公开为实施例1e并且被描述为按照与实施例1类似的方式制备。用于制备实施例1的方法包括在聚苯乙烯支持物上制备1-(2-((2-(三氟甲基)苯基)硫代)苯基)哌嗪，然后使用可见光照射解配合，并且通过制备型LC-MS和离子交换色谱法纯化。将沃替西汀的制备总收率描述为17％。

用于制备沃替西汀的几种可选的钯催化方法描述在 WO2007/144005A1的实施例17-25中。这些方法描述由2，4-二甲硫代苯酚和2-溴碘苯(或1，2-二溴苯)原料通过1-(2-溴-苯基硫烷基)-2，4-二甲基-苯中间体制备沃替西汀。这些方法各自包括使用钯催化剂和膦配体。

沃替西汀的制备还由Bang-Andersen等人描述在J.Med.Chem. (2011)，第54卷，3206-3221中。此处，在第一步中，4-(2-溴苯基)哌嗪-1- 甲酸叔丁酯中间体由Boc-哌嗪和2-溴碘苯在钯催化的偶合反应中制备。然后再在钯催化剂和膦配体的存在下使4-(2-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯与 2，4-二甲硫代苯酚反应，得到Boc-保护的沃替西汀。在最终的步骤中，使用盐酸使沃替西汀脱保护，得到盐酸沃替西汀。

上述方法各自存在缺陷。WO2003/029232中所述的方法收率低且不适合于大规模生产沃替西汀，而WO 2007/144005 A1和Bang-Andersen等人中所述的方法需要使用昂贵的原料、钯催化剂和膦配体。此外，钯的毒性众所周知，Liu等人Toxicity of Palladium，Toxicology Letters，4(1979) 469-473和有关金属催化剂残留的说明的欧洲药学管理指南(European Medicines Agency’s Guideline on the Specification for Residues of Metal Catalysts)设定了对于每日暴露于来源于药物物质内钯残留的钯所允许的明确限制，www.ema.europa.eu。因此，可以期望在沃替西汀的合成中避免使用钯催化剂和随后从最终药物产品中除去钯残留所需的纯化步骤。

发明概述

本发明提供新的中间体化合物及其盐及其在用于生产沃替西汀的新合成方法中的用途。这种新方法在既不使用钯催化剂和膦配体、又不使用昂贵的原料的情况下提供高收率的沃替西汀。此外，提供结晶形式的新的中间体化合物，其能够使得沃替西汀终产物的加工性、制备和纯度改善。

发明详述

本发明的实施方案和实施例如下所述。

实施方案1：式(IV)的化合物或其盐

在制备式(V)的化合物或其盐中的用途，

实施方案2：式(IVa)的化合物或其可选的盐，

实施方案3：用于制备式(IV)的化合物或其盐的方法，

该方法包括还原式(III)的化合物或其盐，

实施方案4：根据实施方案3的方法，其中所述还原剂是二氧化硫脲或连二亚硫酸钠。

实施方案5：根据实施方案3或实施方案4的方法，其中所述反应在质子或非质子溶剂的存在下进行。

实施方案6：根据实施方案5的方法，其中所述溶剂是选自C₁-C₆醇的质子溶剂。

实施方案7：根据实施方案6的方法，其中所述质子溶剂是甲醇。

实施方案8：根据实施方案5的方法，其中所述溶剂是选自DMSO和 DMF的非质子溶剂。

实施方案9：根据实施方案3-8任一项的方法，其中所述反应在 25-150℃的温度下进行。

实施方案10：根据实施方案3-8任一项的方法，其中所述反应在 55-65℃的温度下进行。

实施方案11：根据实施方案3的方法，其中所述还原剂是铁或锌。

实施方案12：根据实施方案11的方法，其中所述还原在适合的溶剂的存在下进行。