[发明专利]具有XTEN的凝血酶可裂解连接子和其用途

权利要求书

1.一种嵌合分子，其包含温韦伯氏因子(VWF)蛋白、异源部分(H1)、XTEN序列和连接所述VWF蛋白与所述异源部分的VWF连接子，其中所述VWF连接子包含选自以下的多肽：

i.来自因子VIII(FVIII)的a2区域；

ii.来自FVIII的a1区域；

iii.来自FVIII的a3区域；

iv.包含X-V-P-R(SEQIDNO:3)的凝血酶裂解位点和PAR1外位点相互作用基序，其中X是脂族氨基酸；或

v.其任何组合，并且

其中所述XTEN序列连接至所述VWF蛋白、所述异源部分(H1)、所述VWF连接子或其任何组合。

2.如权利要求1所述的嵌合分子，其中所述XTEN序列连接所述VWF蛋白与所述VWF连接子或者所述VWF连接子与所述异源部分。

3.如权利要求1或2所述的嵌合分子，其还包含包括FVIII蛋白的第二多肽链，其中所述第一多肽链与所述第二多肽链彼此缔合。

4.如权利要求3所述的嵌合分子，其中所述FVIII蛋白还包含另外的XTEN序列。

5.如权利要求4所述的嵌合分子，其中所述另外的XTEN序列连接至所述FVIII蛋白的N端或C端或者插入彼此相邻的两个FVIII氨基酸之间。

6.如权利要求3至5中任一项所述的嵌合分子，其中所述第二多肽链还包含第二异源部分(H2)。

7.一种嵌合分子，其包括包含VWF蛋白、异源部分(H1)和连接所述VWF蛋白与所述异源部分(H1)的VWF连接子的第一多肽链和包含FVIII蛋白和XTEN序列的第二多肽链，其中所述第一多肽链中的所述VWF连接子包含：

i.来自FVIII的a2区域；

ii.来自FVIII的a1区域；

iii.来自FVIII的a3区域；

iv.包含X-V-P-R(SEQIDNO:3)的凝血酶裂解位点和PAR1外位点相互作用基序，其中X是脂族氨基酸；或

v.其任何组合，

并且其中所述第一多肽链与所述第二多肽链彼此缔合。

8.如权利要求7所述的嵌合分子，其中所述XTEN序列连接至所述FVIII蛋白的N端或C端或者插入彼此相邻的两个FVIII氨基酸之间。

9.如权利要求7或8所述的嵌合分子，其还包含另外的XTEN序列，所述另外的XTEN序列连接至所述VWF蛋白、所述异源部分、所述VWF连接子或其任何组合。

10.如权利要求7至9中任一项所述的嵌合分子，其还包含第二异源部分(H2)。

11.如权利要求10所述的嵌合分子，其中所述第二异源部分连接至所述FVIII蛋白、所述XTEN序列，或两者。

12.如权利要求1至11中任一项所述的嵌合分子，其中所述XTEN序列包含约42个氨基酸、约72个氨基酸、约108个氨基酸、约144个氨基酸、约180个氨基酸、约216个氨基酸、约252个氨基酸、约288个氨基酸、约324个氨基酸、约360个氨基酸、约396个氨基酸、约432个氨基酸、约468个氨基酸、约504个氨基酸、约540个氨基酸、约576个氨基酸、约612个氨基酸、约624个氨基酸、约648个氨基酸、约684个氨基酸、约720个氨基酸、约756个氨基酸、约792个氨基酸、约828个氨基酸、约836个氨基酸、约864个氨基酸、约875个氨基酸、约912个氨基酸、约923个氨基酸、约948个氨基酸、约1044个氨基酸、约1140个氨基酸、约1236个氨基酸、约1318个氨基酸、约1332个氨基酸、约1428个氨基酸、约1524个氨基酸、约1620个氨基酸、约1716个氨基酸、约1812个氨基酸、约1908个氨基酸或约2004个氨基酸。

13.如权利要求1至12中任一项所述的嵌合分子，其中所述XTEN序列选自AE42、AE72、AE864、AE576、AE288、AE144、AG864、AG576、AG288或AG144。