[发明专利]用于防止或减少脑和全身再灌注损伤的保护液

说明书

突然的循环骤停(suddencirculatoryarrest)是常见的，在欧盟中发生率为60/10000的居民。心肺复苏(CPR)包括胸外按摩，除颤，机械通气和药物治疗，是已建立的治疗方式。然而，尽管在训练医务人员和潜在旁观者中越来越多的努力，设备的改进和广泛的跨学科指导，但是CRP仍然是困难且某种程度上即兴的任务。此外，关于存活和神经恢复的结果不尽如人意：在经历医院CPR的患者中报道了死亡率>70％，其在医院外场景的比率高得多。此外，在罕见的存活病例中，脑损伤是常见的。

Trummer等，TheJournalofThoracicandCardiovascularSurgery,May2010,p.1325-1332报道了在延长时间段的心脏骤停后的成功复苏。根据该报道，有可能在使用猪的动物模型中心脏骤停后长达15分钟后复苏。在该实验中，使用Ringer溶液和肝素一起作为预充液(primingsolution)建立体外血液循环。

本发明的目的是提供可以用于心脏骤停后的复苏过程中的保护液。期望将损伤特别是脑中的损伤保持在尽可能低的水平。已经在许多病例中观察到发生了脑部的实质性损伤，其中患者在心脏骤停后更长时间段后复苏。这样的损伤具有人精神方面严重损害的影响，而这些患者无法恢复正常生活。

本文公开的保护液可以优选的用于复苏程序中，所述复苏程序在例如WO2011/045011有更详细的描述。在心脏骤停后相对短的时期，必须重建血液循环。当心脏骤停在医院中例如在心脏的外科手术治疗期间发生时，与发生在医院外的突然心脏骤停病例相比，情况较为可控。通常在医生和旁观者能够重建血液循环之前有时间的延迟。心脏骤停最严重损害的器官是脑。本文公开的保护液防止或减少由于心脏骤停后血液循环重新开始导致的损伤。

到目前为止，普遍接受的是，仅当在循环停滞后最初的3至5分钟内采用常规的CPR，正常的脑部和心肌功能才能恢复。因此，因为时间是确定CPR后患者结果的最重要的因素，进行的每种尝试是为了在心脏骤停后尽快开始CPR以避免复苏后的脑损伤。然而从病理生理学的观点来看，心脏骤停后的循环停滞可以理解为全身缺血之后当血液供给重新建立时的再灌注损伤。这一现象称为特定器官的组织中的“缺血-再关注损伤”。然而如果在再灌注的条件(压力，流动，温度)和再灌注物的组成方面控制显著缺血损害后的初次再灌注，就可以以长得多的时间间隔拯救这些器官。这一治疗方案的有益效果已经在心肌，骨骼肌，肝，肺和肾组织中证明。

假设循环骤停后全身和脑部严重的缺血-再灌注损伤是CPR后发病率和死亡率的根本原因，对CPR后全身的再灌注条件给予了特别的关注。将患者通过动脉和静脉血管插管与体外生命支持系统(ECLS)相连和使用体外循环后续稳定的选项已经证明是改善CPR后存活的有用工具。因为循环的回复和对器官特别是脑部足够的血液供给是CPR的主要方面，在CPR期间和之后使用ECLS潜在的实现在血压，血流，和再灌注物方面控制再灌注条件。然而，对于常温心脏骤停后的全身再灌注的有效条件还未确定。

虽然复苏中的目标是避免脑部的严重损伤，其它重要的器官也不应受到致命影响。在复苏程序中，应当注意重要的器官特别像是心脏，肝，肺和肾不被损伤到使得患者不能从复苏存活的程度。由于对于每一种器官的最佳条件不一定相同，有些时候必须选择最好的折衷办法，其一方面避免脑部的严重损伤，另一方面避免对其它重要器官像是心脏和肺的不可逆损伤。

在扩展的系列动物实验中，在建立的猪模型中探索了这些条件的相关性。由此获得的结果允许可靠的外推至人类。这一研究的一个主要目的是提供全身可控的灌注，其中对于最敏感的器官，脑部的需求优先。如上文所述，应当尽量的限制缺血-再灌注损伤，其表示为脑水肿的程度。除了定义再灌注的物理条件外(温度，血压/流)，再灌注的组成是本公开的主题。在优选的实施方案中，低钙血，高镁血和高渗透压度是与避免再灌注组织的水肿相关的方面。本文所述的保护液也指定为预充液。

不希望受限于理论，在改进的再灌注物中使用这些组分基于以下考虑：

所述预充液的一个主要方面是高渗透压度。当溶液中的物质为了建立平衡穿过膜从低浓度的区域到较高浓度的区域时，发生渗透。溶于溶液的颗粒的浓度表示为溶质的摩尔每升溶液，称为“渗透压度(osmolality)”，在人血浆中，溶解的颗粒的浓度为约0.290mol。因此，其渗透压度为290mOsm/L。正常人血浆的范围通常从约250延伸到310mOsm/L。