[发明专利]调整释放制剂

说明书

背景技术

药物AFQ056是代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)的亚型选择性、非竞争性拮抗剂。谷氨酸是神经系统中的主要兴奋性神经递质并因而参与多种生理和病理生理功能。过多谷氨酸能传递显示在运动障碍和精神病症中起作用且谷氨酸受体拮抗剂的药理学应用在这些适应症中显示功效。

AFQ056的系统化学名称是(-)-(3aR,4S,7aR)-八氢-4-羟基-4-[(3-甲基苯基)乙炔基]-1H-吲哚-1羧酸甲酯，也称为(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羟基-4m-甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-羧酸甲酯。AFQ056具有分子式C₁₉H₂₃NO₃和以下结构式：

AFQ056药物是白色到接近白色的粉末，其几乎不溶于水，但溶于有机溶剂(分配系数是LogP＝4.7)。AFQ056是有3个不对称碳原子的手性分子且熔点为约115℃。已鉴定一个单一多形体。

WO03/047581描述AFQ056制备和其作为药物、特别是治疗包括帕金森病在内的神经系统失调中的应用。帕金森病(PD)是影响约100-250病例/100,000个体的退行性运动障碍。用多巴胺前体左旋多巴治疗构成了PD治疗的支柱和金标准。与长期左旋多巴治疗相关的一个主要问题是左旋多巴诱发性运动并发症如运动障碍(LID)的发展。

AFQ056先前被配制成硬胶囊并作为口服混悬剂用粉末，都具有速释(IR)性质。帕金森病患者施用AFQ056的结果显示左旋多巴诱发性运动障碍减少，且没有诱导基本帕金森运动症状的任何临床或统计上显著恶化。患者中观察到的最常见不良事件是神经系统和精神系统器官类，包括头晕、运动障碍、恶心、疲劳和幻觉。结果还显示相当比例的患者在整个研究中未达到和维持靶剂量，这可能是由于例如头晕的耐受性问题。用于这些研究的IR制剂需要每日两次给药。

调整释放(ModifiedRelease)制剂的优势是药物的血浆水平相较速释制剂较长。调整释放制剂包含的药物通常多于速释剂型中施用的单一剂量。如果制剂释放药物的速度快于预期控释速度(通常称为剂量倾卸)，则存在过量风险，对患者有潜在严重后果。

药物与酒精(乙醇)相互作用并引起药代动力学模式变化，可能出现额外的安全性问题。口服制剂通常与常见饮料如水、碳酸饮料等一起服用，或偶尔与酒精(乙醇)饮料一起服用。患者在摄入调整释放制剂后数小时饮用酒精饮料时，也需要防止剂量倾卸。当患者由于药物固有副作用(如幻觉等)而想要滥用药物时，也需要防止剂量倾卸。

US2003/0118641涉及使用离子交换树脂的抗滥用缓释阿片类制剂。WO2008/086804描述制备含聚乙二醇的药物组合物，其降低酒精诱发性剂量倾卸风险且降低药物滥用风险。US2008/0085305涉及基于亲水胶的稳健缓释制剂，其用酒精服下时具有剂量倾卸抗性。Roberts等(Int.JournalofPharmaceutics2007,332,31-37页)描述乙醇对含羟丙甲纤维素基质和阿司匹林的口服剂型的影响。就发明者知识所及，没有开发出考虑AFQ056性质并同时消除共服用后酒精诱发性剂量倾卸风险的调整释放制剂。

因此，需要安全的调整释放制剂，优选每日一次剂量，具有与耐受性、功效和依从性相关的较低Cmax/AUC比，从而使更多患者能用临床有效剂量的AFQ056治疗。此外，需要防止药物滥用的药物制剂，特别是涉及酒精饮料的同时摄入。

发明内容

本发明提供含AFQ056的药物产品，其具有调整的药物释放性质。在本发明的一个实施方式中，提供调整释放制剂，所述调整释放制剂包括游离碱形式的(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羟基-4m-甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-羧酸甲酯和调整释放剂以及一种或多种药学上可接受赋形剂，所述调整释放剂优选羟丙基甲基纤维素(也称为羟丙甲纤维素)。

在本发明的一个实施方式中，提供调整释放制剂，所述调整释放制剂包括游离碱形式的(-)-(3aR,4S,7aR)-4-羟基-4m-甲苯基乙炔基-八氢-吲哚-1-羧酸甲酯作为活性药物成分，以及调整释放剂，所述调整释放剂优选羟丙基甲基纤维素，从而所述活性药物成分在超过6小时或超过7小时的阶段内以受控方式从制剂中释放，使得至少80％活性药物成分在此阶段结束时已释放。