[发明专利](+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮及含有该化合物的药物

说明书

技术领域

本发明涉及含有光学上纯的(+)－5－(3，4－二氟苯基)－5－[(3－甲基－2－氧吡啶－1(2H)－基)甲基]咪唑烷－2，4－二酮或其盐、以及含有该化合物或其盐作为有效成分的药物，该药物具有肿瘤坏死因子－α(Tumor necrosis factor alpha：TNF－α)转化酶(TACE)阻碍作用。

背景技术

TNF－α是一种从由外因和内因而活化的巨噬细胞或单核细胞等分泌的细胞因子的一种，与各种细胞因子的分泌促进和感染症防御密切相关。但是，TNF－α的持续且过量的产生和分泌引起炎症性细胞因子的过量分泌、细胞凋亡、妨碍细胞内信号传导等，成为带来原发性和继发性组织损伤的结果、各种疾病的发病和恶化的主要原因(非专利文献1)。因此，在认为是由TNF－α的过量产生和分泌引起的病症的治疗中，抑制TNF－α的产生和分泌、或抑制TNF－α的作用是重要的。作为这些与TNF－α有关的疾病的例子，可以例举类风湿关节炎以及全身性红斑狼疮(SLE)、克罗恩氏病、贝切特氏病、多发性硬化症、动脉硬化症、重症肌无力、糖尿病、败血症、急性传染疾病、哮喘、特应性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、痤疮、发烧、贫血等。

归入ADAM(解聚素和金属蛋白酶；a disintegrin and metalloproteinase)类别的TACE(肿瘤坏死因子－α转化酶；Tumor necrosis factor alpha Converting Enzyme)(别名ADAM17)是在催化剂部位具有锌的膜结合型蛋白质分解酶，具有切断膜结合型TNF－α(Pro－TNF－α)、产生可溶型TNF－α的作用。因此，认为阻碍TACE的酶作用的化合物会抑制可溶型TNF－α的产生，能够成为由所述TNF－α引起的各种疾病的治疗药。因此，具有TACE阻碍作用的化合物的研究一直在积极地进行着(参照非专利文献2和3)。

另一方面，基质金属蛋白酶(別名Matrixins，MMP)是在催化剂部位具有锌的蛋白质分解酶，具有分解细胞外基质的作用。迄今已知MMP有约20种亚型。

有报道称某种阻碍MMP的化合物也会阻碍TNF－α的产生(参照非专利文献4)。另外，TACE和MMP都是在催化剂部位具有锌的酶，它们的三维结构也相似，目前已经报道了既能阻碍MMP也能阻碍TACE的化合物(参照非专利文献5)。但是，连续给予同时阻碍多种MMP的药剂的大鼠中出现作为软骨的生长板的肥厚化(参照非专利文献6)、MT1－MMP(MMP－14)基因敲除小鼠中观察到关节炎症状(非专利文献7参照)等，基于这些报道，由于阻碍MMP而有可能产生各种副作用。此外，由于大多MMP与成为基本生物体结构的细胞外基质的维持、体内平衡性有关，因此非选择性地阻碍多种MMP酶活性存在对生物体带来重大不良影响的危险性。因此，以基于TACE阻碍的TNF－α产生抑制为目的的化合物优选实质上不对MMP显示阻碍作用。

迄今为止，关于选择性阻碍TACE的化合物，在专利文献1、非专利文献8和9中有所报道。另外，专利文献2～10中报道了关于具有乙内酰脲结构的TACE阻碍化合物。

现有技术文献

专利文献1：国际公开第03/022801号文本

专利文献2：国际公开第10/054278号文本

专利文献3：国际公开第10/036640号文本

专利文献4：国际公开第07/084455号文本

专利文献5：国际公开第07/084415号文本

专利文献6：国际公开第06/019768号文本

专利文献7：国际公开第05/085232号文本

专利文献8：国际公开第04/024721号文本

专利文献9：国际公开第04/033632号文本

专利文献10：国际公开第04/108086号文本

非专利文献

非专利文献1：Aggarwall B.B.、Puri R.K.编辑，1995，Human Cytokines：Their Role in Disease and Therapy，Cambridge，Mass，USA：Blackwell Sci

非专利文献2：Nelson，F.C.等，Exp.Opin.Invest.Drugs 1999，8，383～392

非专利文献3：Murumkar，P.R.等，Exp.Opin.Ther.Patents 2010，20，31～57

非专利文献4：Mohler，K.M.等，Nature 1994，370，218～220