[发明专利]肽及其结合伴侣

说明书

本发明涉及选自特定类型的肽和其结合伴侣例如抗体的部分，其在诊断和治疗中具有应用。在诊断和治疗中以及在用于筛选治疗化合物的过程中使用这些部分的方法也为本发明的一部分。分离的肽和其特异性结合伴侣为新型的并且形成本发明进一步的方面。

发明背景

念珠菌种属为最常见的人类真菌病原体和口腔、胃肠道以及阴道念珠菌病的致病剂，其在全世界引起数百万个体中严重发病。阴道念珠菌病在生育年龄期间感染~75%的妇女至少一次，等于~三千万次感染发作/年(超过结核病3倍，超过HIV8倍：WHO2007)。念珠菌属感染还是第三常见的医院-获得性血流感染，使念珠菌种属在医学上与大部分细菌感染包括肠球菌(E.coli)和假单胞菌种属相比更重要。全身性念珠菌病是致命的(30-50%的死亡率)，念珠菌血症每年有~300,000病例，等于~100,000死亡/年。此外，念珠菌属感染是HIV感染最常见的口腔表现，50%的HIV+患者和90%AIDS患者患有口腔念珠菌病。每年有~4百万HIV病例，这等于~2百万口腔念珠菌病病例/年。实际上，免疫受损群体的最大杀手之一为真菌感染。在美国，每年对真菌感染的卫生保健费用为$26亿，其中念珠菌属感染占$18亿。EU卫生保健费用估计会类似。因此，念珠菌属病原体携带巨大的健康负荷并且代表全球社区的主要的社会-经济挑战。

白色念珠菌为正常人微生物组的一员。尽管通常为口腔、胃肠道和泌尿生殖道的共生体，白色念珠菌也是浅表感染例如阴道炎非常常见的原因。此外，普通医源性程序，例如胃肠道手术、中心静脉导管植入或抗生素治疗为散播念珠菌病的主要风险因素。此种形式的全身性念珠菌病目前是医院血流感染的第三常见原因，并且念珠菌属所导致的严重败血症的死亡率在一些患者群中超过50%。

鉴定新的刺激保护性宿主免疫的上皮和真菌靶将最终对全球健康具有重要含义。

白色念珠菌毒力依赖于许多因素，包括形态可塑性、粘附素和侵袭素的表达、稳健的应激反应、免疫逃避、代谢灵活性和营养获取。然而，白色念珠菌如何导致损伤仍然不清楚。

认为白色念珠菌损伤宿主的机制是多因素的，并且推测其依赖于粘附、侵入、菌丝延伸、膨压和分泌水解酶的组合。尽管长期以来假定白色念珠菌产生毒素并且白色念珠菌菌丝的培养上清证明显示溶血活性，白色念珠菌溶解宿主细胞的能力的潜在的机制尚难以捉摸。然而，清楚的是，菌丝对于粘附、侵入和损伤而言是必不可少的。因此，损伤由菌丝和/或菌丝相关因素导致。

由于其在菌丝形成期间提高的表达，基因ECE1(细胞伸长程度1)在二十年前首先被鉴定出来。然而，ECE1的缺失不影响白色念珠菌中的菌丝形成并且尚未报道过白色念珠菌野生型和ECE1缺失菌株之间的表型差异。尽管如此，ECE1表达已在多个独立研究中用作菌丝形成的标志物并且ECE1为菌丝形成期间表达最强的基因之一。事实上，ECE1在核心菌丝相关基因的小群体内。先前已报道重组Ece1被蛋白酶，Kex2，在赖氨酸/精氨酸残基处加工。然而，从未显示过Ece1的功能。

当前，用于治疗真菌感染的金标准为使用抗真菌药物，此类药物主要靶向细胞壁(棘球白素)、细胞膜(聚烯类)或麦角固醇合成(唑系)。然而，念珠菌属感染的持续增加以及越来越多的药物抗性突显了对发现新的和更好的剂的需要，所述剂靶向：(i)识别并通常将这些潜在的威胁生命的病原体限制于粘膜表面的上皮过程或(ii)促进感染和/或介导免疫激活和保护性免疫的真菌决定簇。尽管如此，尚无用于对抗念珠菌属感染的疫苗候选物或基于-免疫的干预策略。同样，尚无特异性靶向粘膜真菌感染的市售药物。

发明概述

本申请人发现Ece1在宿主细胞激活和损伤中发挥关键作用，如ECE1缺失使白色念珠菌不能损伤或激活人上皮细胞中的炎症反应这一事实所证明。此外，本申请人已经证明Ece1蛋白酶解加工的单肽产物起肽毒素，特别是，穿孔毒素作用：其为在人真菌病原体中第一个如此描述的。通过靶向该单肽有可能防止两种宿主损伤(真菌驱使)和操纵免疫诱导保护(宿主驱使)。迄今为止，无其它念珠菌属蛋白显示这些表型并且无其它方法可处理真菌和宿主方面二者。

这产生了该肽和其特异性结合伴侣以及发现和开发靶向该特异性肽的抗真菌化合物的许多诊断和治疗应用。

本发明的第一个方面提供任选标记的包含SEQIDNO1的肽：