[发明专利]制备MDM2抑制剂的方法及其结晶形式

权利要求书

1.结晶

。

2.无水结晶

。

3.无水结晶

，

其特征在于粉末X射线衍射图包含在约11.6度、12.4度、18.6度、19.0度、21.6度及23.6度的衍射角2θ处的峰。

4.根据权利要求3所述的无水结晶

，

其具有基本上如图1中所示的X射线衍射图。

5.一种药物组合物，其包含：根据权利要求1到4中任一项所述的结晶

；

及药学上可接受的赋形剂。

6.一种治疗膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、黑素瘤、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、子宫内膜癌、头颈癌、胶质母细胞瘤、骨肉瘤或横纹肌肉瘤的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗可接受的量的包含根据权利要求1到4中任一项所述的结晶的药物组合物。

7.化合物

。

8.化合物

。

9.结晶

。

10.结晶

，

其特征在于粉末X射线衍射图包含在约8.7度、18.5度、22.6度及26.6度的衍射角2θ处的峰。

11.根据权利要求10所述的结晶

，

其具有基本上如图3中所示的X射线衍射图。

12.化合物

。

13.一种用于制备

的方法，

所述方法包括：

使

与在脱水条件下反应，

以形成

。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述脱水条件是与甲苯一起共沸蒸馏。

15.一种制备

的方法，所述方法包括：

使

与反应以形成

，

其中X是CF₃SO₃^-或。

16.一种制备

的方法，所述方法包括：

使与甲苯反应以形成。

17.一种制备

的方法，所述方法包括：

使

与二甲基吡啶和反应以形成

。

18.一种制备

的方法，所述方法包括使

与反应，

以形成

，将其氧化成，

再将其转化成

。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述氧化是使用臭氧实现的。

20.根据权利要求18所述的方法，其中所述氧化是使用臭氧然后使用Pinnick氧化实现的。

21.根据权利要求18所述的方法，其中

向的转化

是使用甲醇和水实现的。

22.根据权利要求18所述的方法，其中所述氧化是使用臭氧然后使用Pinnick氧化实现的，并且所述

向的转化

是使用甲醇和水实现的。

23.一种制备

的方法，所述方法包括使

与反应以形成，将氧化以形成，再将其转化成

。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述

和是在碱存在下反应的。