[发明专利]贯叶金丝桃素衍生物及其在阿尔茨海默病中的应用

说明书

发明领域

本发明涉及贯叶金丝桃素衍生物、其在药物和/或营养领域中的应用、特别是用于预防和治疗阿尔茨海默病的应用，以及含有所述衍生物的药物制剂。

技术背景

贯叶金丝桃(贯叶连翘(StJohn’sWort))的开花顶端含有大量结构不同的直接或间接作用于中枢神经系统的物质。在所述物质中，贯叶金丝桃素(一种间苯三酚衍生物)是从植物的开花顶端获得的脂溶性成分的主要成分之一，脂溶性成分中还含有加贯叶金丝桃素(ErdelmeierC.A.J.,Pharmacopsychiatry,31,2,1998)。

贯叶金丝桃素成为了许多研究的主题，这些研究证实了强的抗抑郁活性(LaakmanG.等人,Pharmacopsychiatry31,54,1998；ButterweckV.等人,LifeScience73,627,2003)。

此外，贯叶金丝桃素和加贯叶金丝桃素与无机或铵阳离子的盐已被描述为对预防和治疗阿尔茨海默病具有重要作用(WO99/41220)。

从文献中还可以知晓，贯叶金丝桃素在通常的提取和储存条件下是高度不稳定的，已经设计了衍生物来提高其稳定性(WO99/41220、WO99/64388)。

具体地讲，已经通过完全还原异戊二烯链的双键和将1和10位的酮基还原为羟基开发出了更加稳定的贯叶金丝桃素和加贯叶金丝桃素衍生物(BystrovN.S.等人,Bioorg.Khim.4,791,1978)。这些衍生物已被证明不仅更稳定，而且可以更有效地作为抗抑郁药、抗焦虑和抗神经退行性疾病的药物(WO03/091194)。

现已出人意料地发现，WO03/091194中所述的可通过将1和10位的酮还原成羟基而获得的贯叶金丝桃素和加贯叶金丝桃素衍生物可以进一步被羟基化并随后脱异丙基化而生成新的产物，该产物可更有效地穿越血脑屏障并在不同的实验模型中抑制由Aβ纤丝引起的神经病理学损伤。

本发明描述

本发明涉及如下式a)和b)的贯叶金丝桃素和加贯叶金丝桃素衍生物：

化合物a)是脱异丙基脱氢四氢贯叶金丝桃素。

化合物b)是脱异丙基脱氢四氢加贯叶金丝桃素。

这两种化合物可用于医疗和/或营养领域，特别是用于治疗阿尔茨海默氏病。本发明的产物已被证明能穿透血脑屏障，并且对于抑制神经病理学损伤、例如在阿尔茨海默病中出现的神经病理学损伤特别有效。

因此，本发明的主题是所述化合物在预防和治疗阿尔茨海默氏病中的应用。

本发明的另一个主题是含有式a)和b)的化合物的药物制剂。所述制剂可以是例如通过已知的方法、例如在Remington’sPharmaceuticalSciencesHandbook,第17版,MackPub.,NY,USA中所报道的方法制备的软明胶胶囊、硬明胶胶囊、片剂、栓剂和控释制剂的形式。

优选的药物制剂是软或硬明胶胶囊、片剂和透皮贴剂。

在后者的情况下，控释的化合物可以通过将贴剂贴在靠近脑动脉分支的区域来给药。

制剂中的化合物剂量可以在10至100mg/剂/天的范围内。

实施例1

在通过腹膜内给药进行亚急性治疗的小鼠中测定贯叶金丝桃素以及本发明的衍生物的血浆和脑水平

在通过腹膜内给药20mg/kg剂量的本发明的产物进行亚急性治疗(每天两次，共4天)的小鼠中，通过在KellerJ.H.等人(Anal.Chem.75,6084,2003)所述方法的基础上开发的联合HPLC/MS/MS分析技术测定本发明的产物的脑和血浆水平。

下表1中所列的结果证实了本发明的产物在脑中的存在。所观察到的水平超过了给药等剂量的贯叶金丝桃素后所测得的水平，这一发现与文献中所报道的是一致的(KellerJ.H.等人,Anal.Chem.75,6084,2003；RozioM.等人,J.Chromatogr.B.816,21,2005)。

表1

通过腹膜内给药20mg/kg进行亚急性治疗(每天两次，共4天)的小鼠中贯叶金丝桃素以及本发明的衍生物的血浆和脑水平

每一个值都是4只动物的平均值±S.E.。时间0对应于之前的治疗后的第14小时。

实施例2