[发明专利]用纳曲酮治疗癌症

说明书

本发明提供了低剂量纳曲酮(LDN)的新型治疗性应用。根据本发明的发明人的发现确定了所述应用为，纳曲酮作为Toll样受体9(TLR9)的拮抗剂发挥作用，所述TLR9是当感到痛苦时引起炎性细胞因子产生的固有免疫受体。慢性炎症和TLR9过表达是许多疾病的特征，包括某些癌症。相应地，本发明提供了纳曲酮在治疗患有以TLR9过表达和/或TLR9介导的信号转导的过度活性为特征的疾病的患者中的新用途。本发明也提供了纳曲酮在患有肿瘤/癌症的对象的支持性护理中的新用途，以及治疗和向对象提供支持性护理的方法，所述方法包括施用纳曲酮。

发明领域

本发明涉及患有以固有免疫系统的异常活性为特征的疾病，特别是某种形式的癌症的对象的治疗和支持性护理。

发明背景

纳曲酮是口服施用的阿片样物质拮抗剂，其化学名称为吗啡烷-6酮,17-(环丙甲基)-4,5-环氧-3,14-二羟基-(5a)。

纳曲酮的分子式是C₂₀H₂₃NO₄，其无水形式的分子量为341.41(<1％最高含水量)。下文显示了纳曲酮的化学结构。

纳曲酮通常被用于治疗阿片类成瘾。然而，许多患者使用低剂量的纳曲酮(LDN)作为一系列免疫相关病症和癌症的药物核准标示以外的(off-label)治疗。有初步的证据证明，LDN可能在多发性硬化(Rahn et al.2011)、克罗恩病(Smith et al.2011)以及某些癌症中是有效的。

关于癌症，Zagon和McLaughlin(1983)以及Hytrek等(1996)分别报道了，当在小鼠异种移植模型中评估时，LDN介导的小鼠成神经细胞瘤和人结肠癌细胞生长的抑制。此外，已经发现LDN与其它治疗剂的组合针对某些癌症类型的生长和发展是有效的，例如Donahue等(2011a)报道了，在体外和体内小鼠异种移植模型中，LDN和顺铂对人卵巢癌细胞有效的抗增殖效果。在临床上，Berkson等(2006)描述了，用硫辛酸与LDN组合治疗之后，患有转移至肝脏的胰腺癌的患者长期存活；从那之后作者已经在患有转移性胰腺癌的三个其他患者中报道了类似的观察(Berkson et al.2009)。

通过参考LDN对阿片生长因子受体(OGFr)的拮抗作用，LDN在以上观察中的作用迄今为止已经在很大程度上得到了解释。OGFr识别阿片生长因子(OGF，也被称作[Met5]-脑啡肽)，并且纳曲酮的间歇剂量似乎提供了引起该受体上调的暂时性阻滞(temporaryblockade)(Hytrek et al.1996)。已经发现该OGFr的上调导致胰腺癌、结肠直肠癌以及鳞状细胞癌的代表性细胞体外增殖降低(Donaghue et al.2011b)。

然而，在Hutchinson等(2008)的研究中已经揭示了LDN作为直接免疫调节剂的可能机制，其证明除对OGFr的作用外，纳曲酮可以微弱地拮抗Toll样受体(TLR)家族成员TLR4。模式识别受体如TLR允许免疫细胞检测病原体或者自身来源的危险信号的存在，并命令它们引发免疫应答。固有免疫激活是引起随后的适应性免疫应答的必要步骤，并且考虑到TLR的有力的炎症潜能，必须严格控制它们的活性。通常，TLR刺激引起反馈机制的诱发，但是当反馈机制的诱发失败时，TLR的过度活性可能导致不适当的免疫应答、免疫疲劳和/或自身免疫。

发明概述

本发明的发明人已经发现纳曲酮也作为固有免疫受体TLR9的拮抗剂发挥作用。这一发现对于LDN作为免疫调节剂的用途具有深远的影响，并且使得本发明的发明人能够确定多种新型治疗性应用，特别是在癌症疗法和支持性护理领域。

根据第一方面，本发明提供了包含纳曲酮的药物组合物，其用于患有疾病的对象的治疗，所述疾病以TLR9过表达和/或TLR9介导的信号转导的过度活性为特征。

根据第二方面，本发明提供了包含纳曲酮的药物组合物，其用于患有肿瘤/癌症的对象的支持性护理。