[发明专利]降低的血管渗漏综合征的细胞因子衍生治疗

说明书

相关专利申请的交叉引用

本国际专利申请要求于2013年4月19日提交的欧洲专利申请EP13002066.2的权益，该申请以引用的方式并入本文。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗受试者的癌症和/或感染的新的药物组合物及相关方法。

背景技术

在过去几十年里，已经发展了免疫疗法来克服免疫系统不能有效防范肿瘤或微生物的建立或有效排斥已建立的肿瘤或微生物的缺点。

在众多免疫疗法中，人们特别感兴趣的是基于细胞因子的免疫疗法。这些为可溶性分子的分子调节体液和/或细胞免疫。在这些分子中，人们更感兴趣的是IL-2、IL-7、IL-12和IL-15，这是由于这些分子诱导NK细胞的存活和/或增殖，因此其作为用于治疗感染或癌症的佐剂而被关注。

例如，已经证明人rIL-2在25-30％的转移性黑色素瘤或肾癌患者中导致肿瘤消退。间歇性IL-2疗法也与高活性抗逆转录病毒疗法联合用于HIV-感染患者中，该疗法恢复CD4⁺T淋巴细胞的持续的保护水平。

然而，由于具有剂量依赖毒性，这些细胞因子的使用是受限制的，这种限制特别体现为以增加的血管通透性和降低的微循环灌注为特点的血管渗漏综合征(VLS)，从而在IL-2施用的2-24h内导致间质水肿和多器官功能衰竭。

细胞因子诱导的VLS的机制分析已经证明了在VLS的一些阶段中与细胞因子诱导的NK细胞关联(ASSIER等.Cytokines,vol.32(6),p:280-6,2005)。由于Treg细胞的耗竭加剧VLS，从而建立了T细胞的VLS关联(KOTTKE等.Mol.Ther.,vol.16(7),p:1217-26,2008)。

最后，细胞因子的应用实际上局限于一个最大NK细胞增殖诱导，从而不会诱导不可接受或致命的VLS。

由于上述需求和安全问题，高剂量的细胞因子的应用实际上局限于慢性感染和晚期转移性癌症。

发明内容

现在，发明人已经惊奇的证实，与IL-15或IL-12任一个相比，他们的包含hIL-15氨基酸序列的分子(RLI)显示了非常不同的安全性，其中RLI的安全性更有利。最后，他们的研究结果表明RLI可用于对IL-2和IL-15而言是无法想象的治疗窗。

这种安全性使得高剂量RLI在治疗与不良预后相关的疾病中的应用和最低剂量RLI在治疗与正确或良好预后相关的疾病中的应用成为可能。

因此，第一方面，本发明涉及一种通过向受试者施用一定量的缀合物从而诱导天然杀伤细胞(NK细胞)增殖来治疗所述受试者的癌症、感染或免疫缺陷障碍的组合物，所述增殖与采用高剂量的白细胞介素-2(HDIL-2)得到的增殖相比相同或者更高，其中所述缀合物包含：

a)包含白细胞介素15或其衍生物的氨基酸序列的多肽，和

b)包含IL-15Rαsushi结构域或其衍生物的氨基酸序列的多肽。

第二方面，本发明涉及一种用于治疗受试者的癌症、感染或免疫缺陷障碍的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用一定量的缀合物从而诱导天然杀伤细胞(NK细胞)增殖的步骤，所述增殖与采用HDIL-2得到的增殖相比相同或者更高，其中所述缀合物包含：

a)包含白细胞介素15或其衍生物的氨基酸序列的多肽，和

b)包含IL-15Rαsushi结构域或其衍生物的氨基酸序列的多肽。

优选地，所述缀合物还以诱导CD8T细胞增殖的量施用，所述增殖比采用HDIL-2得到的增殖高。

在第三优选的实施方案中，所述缀合物以诱导Treg细胞(FoxP3⁺CD4⁺CD25^高)增殖的量施用于受试者，所述增殖比采用HDIL-2得到的增殖低。

第三方面，本发明涉及一种用于确定要向患有癌症、感染或免疫缺陷障碍的受试者施用的缀合物的治疗有效量的(体外)方法，所述方法包括以下步骤：

i)在使源自所述受试者的外周血单核细胞(PBMC)能够增殖的培养条件下，使所述PBMC与量渐增的如上所定义的缀合物接触；

ii)在使源自所述受试者的其它PBMC能够增殖的培养条件下，使所述其它PBMC与高剂量的白细胞介素-2(HDIL-2)接触；和