[发明专利]8-氯-1-甲基-苯并[d]吖庚因的新合成方法、新的中间体及其生产方法

说明书

背景

肥胖强烈地影响全世界数以百万计的人，且肥胖人群的数量正在明显地增加。尽管生活方式改变，但是另一方面，对于成功治疗而言需要药物疗法。作为对这种挑战的响应，众多研发集中于用于治疗这种危害生命的病症的5-HT_2C受体激动剂。氯卡色林是最具有挑战性的和使用的化合物之一。

迄今为止，仅提供了外消旋氯卡色林的制备，然后对该对映体进行手性拆分，且仅得到低收率的期望的化合物。因此，对于研发用于制备外消旋8-氯-1-甲基-苯并[d]吖庚因或相关化合物的简便且工业化可接受的方法和优选用于制备基本上对映体纯或对映体纯8-氯-1-甲基-苯并[d]吖庚因或相关化合物、尤其是氯卡色林((R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]吖庚因)的立体选择性方法的关注正在逐步增长。还特别关注最终的合成步骤，其中用于最终中间体的闭环的有效方法产生8-氯-1-甲基-苯并[d]吖庚因或相关化合物，尤其是氯卡色林。

现有技术的描述

Smith&Smith在专利申请WO03086306(方案1)中报道的了氯卡色林的第一种合成。该合成方法使用2-(4-氯苯基)乙胺19与三氟乙酐反应来进行，其中分离了三氟乙酰胺中间体20。在下一步中，使用昂贵的氯化碘在碳酸盐作为碱性活化剂的存在下使芳环碘化。然后用烯丙基溴在双相条件下活化酰胺21，然后在钯催化剂的存在下进行分子内Heck环化，形成外-亚甲基衍生物23。然后使用Pd/C氢化环外双键，在进行脱保护反应后，得到外消旋氯卡色林9。

方案1.外消旋氯卡色林分子的第一种合成方法。

随后Burbaum等人提交了专利申请(WO05019179)，其中描述了三种新的合成路径(方案2)。所有这些合成路径均由对-氯苯衍生物开始。

第一种路径由与WO03086306中所用相同的2-(4-氯苯基)乙胺19开始，但进一步的转化能够以更简便和有效的方式进行。然后用氯丙酰氯酰化氨基中间体，形成酰胺前体25，在氯化铝作为路易斯活化剂的存在下使其活化。最终，将酰胺26还原成外消旋氯卡色林9。通过对与酒石酸的外消旋混合物使用典型的光学拆分得到旋光氯卡色林18。

第二种路径使用酰胺前体25，将其直接还原成仲胺27，然后使用氯化铝在已知为毒性的1，2-二氯苯的存在下活化，得到外消旋氯卡色林9。

第三种路径由2-(4-氯苯基)乙醇28开始，首先使用已知为昂贵的三溴化磷溴化。使用过量的1-氨基-2-丙醇将溴化物29转化成醇前体30。此后，用亚硫酰氯在催化量的DMA的存在下取代醇，得到与也在第二种路径中得到的相同的固体盐酸盐前体27。最终，通过弗瑞德-克莱福特烷基化，在AlCl₃的存在下使氯化物前体闭合，得到期望的氯卡色林。

方案2.通过典型化学光学拆分合成手性氯卡色林。

在Weigl等人接下来的专利申请WO07120517中，描述了如WO05019179中的类似(相同)方法。可以观察到描述使用SiO₂-H₂O混合物解决弗瑞德-克莱福特二氏环化反应(猝灭该反应)的分离方法的一些改进。

Gharbaoui等人的专利申请WO08070111(方案3)涵盖的方法从2-(4-氯苯基)乙酸31与1-氨基-2-丙醇之间在不同偶合试剂(三氟苯基硼酸、苯基硼酸、EDC或甲苯磺酸/二甲氧基丙烷)存在下的偶合反应开始。然后使用不同还原剂(THF或DMS中的硼烷、硼氢化钠，在碘的存在下)还原得到的酰胺32或其与少量二氢噁唑化合物33的混合物，得到类似的醇前体30，其已经出现在上述引述的专利申请(WO05019179和WO07120517)中。最终步骤与上述引述的专利申请中所述的类似。

方案3.通过2-乙酰氨基和二氢噁唑前体的合成。

Carlos等人的专利申请WO09111004公开了与WO05019179和WO07120517类似(相同)的方法(方案4)。描述了使用HBr气体替代昂贵的PBr₃的新溴化方法。另一方面，还描述和请求保护了因使用溴化物使1-氨基-2-丙醇二烷基化得到的杂质34(在终产物中以低于10％存在)。

方案4.通过溴中间体对合成方法的改进。