[发明专利]生产2-苯基-1,3-苯并恶唑的方法

说明书

本发明涉及生产2-苯基-1,3-苯并恶唑的新方法。

现有技术中公开了许多用于制备2-苯基-1,3-苯并恶唑的方法，例如在具有脱水作用或者有利于脱水的催化剂或者助剂(例如，硼酸、对甲苯磺酸、磷酸、硫酸等)的存在下，使邻-羟基-苯胺与苯甲酸或苯甲酰氯反应。

然而，这些方法要么导致低产率，要么难以以经济有效的方式扩大规模，例如归因于大量含磷废物和/或为了消除变色以及副产物的复杂纯化步骤。因此，持续需要易于实现且由于高产率、高纯度和低变色而提供经济优势的制备2-苯基-1,3-苯并恶唑的方法。

因此，本发明的目标是提供制备2-苯基-1,3-苯并恶唑的方法，其不仅可以容易地实现(在大规模生产中也是如此)，而且以高纯度和高产率产生无色产物。

已发现：通过用于生产式(I)的2-苯基-1,3-苯并恶唑的方法实现了该目标，

其中

R¹是氢、C₁-C₆-烷基、卤素、OH或OR²；且

R²是C₁-C₆-烷基、炔丙基或烯丙基

所述方法包括以下步骤

(i)使2-氨基酚(II)与式(III)的苯甲酰氯反应以形成式(IV)的酰胺

随后是

(ii)将酰胺(IV)环化成式(I)的2-苯基-1,3-苯并恶唑，其特征在于：在基于式(III)的苯甲酰氯的至少0.75摩尔当量的碳酸氢钠或碳酸氢钾的存在下，在惰性有机溶剂中进行步骤(i)。

对于R¹可提到的合适的C₁-C₆-烷基是直链或支链的C₁-C₆-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基-戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基和1-乙基-1-甲基丙基。

合适的卤素基团包含氟、氯和溴，优选地氯或氟，最优选地氟。

在本发明的所有实施方式中，优选地，R¹表示直链的C₁-C₄-烷基、OR²或氟，其中R²是炔丙基或烯丙基。在本发明的所有实施方式中，最优选地，R¹表示氟。

术语“惰性溶剂”指的是无论如何不与本发明方法的试剂反应或相互作用的任何溶剂。这样的溶剂是本领域技术人员众所周知的，其包含例如烃类溶剂(即，有机溶剂，其分子仅由氢原子和碳原子组成)例如苯、甲苯、煤油、二甲苯、己烷、环己烷、甲基环己烷或其它石油衍生物，或者直链或环状的醚例如二乙基醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、二恶烷、四氢呋喃或2-甲基-四氢呋喃。

本发明的步骤(i)中特别合适的溶剂是芳族烃或环状醚例如特别是甲苯、二甲苯、二恶烷、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃及其混合物。在本发明的所有实施方式中，步骤(i)中最优选的溶剂是2-甲基四氢呋喃。

步骤(i)中的溶剂的量并不关键，但优选地，其被选择为使得式(III)的苯甲酰氯的量选自0.001–2g/ml溶剂、优选地0.01–1g/ml溶剂、最优选地0.05–0.5g/ml溶剂的范围内。

基于式(III)的苯甲酰氯的量，碳酸氢钠或碳酸氢钾的量优选地选自0.75-1.5摩尔当量的范围内。更优选地，碳酸氢钠或碳酸氢钾的量选自0.75-1.5摩尔当量的范围内，例如最优选地0.9-1.2摩尔当量的范围内，例如1.0-1.2摩尔当量的范围内。

在本发明的所有实施方式中，碳酸氢钠(NaHCO₃)的使用是特别优选的。

氨基酚(II)与苯甲酰氯(III)的摩尔比优选地选自0.75-1.25的范围内，例如更优选地0.9-1.1的范围内。最优选地，使用等摩尔量的氨基酚(II)和苯甲酰氯(III)。