[发明专利]用于治疗肾衰竭的组合物和方法

说明书

相关申请

本申请要求在2013年4月26日递交的美国临时专利申请序列号61/816,578的优先权 的权益，在此所述申请的内容以其整体通过引用被并入本文。

发明背景

肝肾综合征(HRS)是与肝硬化或暴发性肝衰竭相关联的进展性肾衰竭。其是危及生 命的情况，在所述情况下肾脏功能急剧下降，造成在≤6个月中＞50％的死亡率。HRS发 生在18％的诊断一年内的肝硬化患者中，以及39％的诊断五年内的患者中。根据如通过血 清肌酸酐水平测量的肾衰竭的进展速度，HRS被分类成两种类型。1型HRS是更快速进 展的类型并且特征是在两周之内血清肌酸酐100％增加至＞2.5mg/dL。少于10％住院治疗 后存活，并且中位存活期仅为两周。2型HRS进展较慢，伴随血清肌酸酐逐渐升高。然而， 2型HRS患者可能产生突然的肾衰竭并且变成诊断为1型HRS。尽管HRS能够自发发生， 其他常见诱发因素是细菌感染、胃肠出血、治疗性穿刺术等。

退化的肝功能被认为是到内脏的循环的变化的根本原因，改变肾脏中的血流量和血管 张力。在HRS中的肾衰竭是血流量的这些变化的结果。在具有肝损伤的患者中门静脉增 压(门静脉高压症)的存在被认为造成在内脏循环中的血管舒张物质的分泌，其导致全身 动脉填充不足(underfilling)。这种低血压状态引发肾脏中的血管收缩，作为恢复全身血压 的手段。然而，这种恢复的作用不足以抵消在循环中的血管舒张的介质，引起肾循环的持 续性“填充不足”并且恶化肾血管收缩，引起肾衰竭。

HRS被认为是与门静脉循环中增加的压力相关联的一系列疾病的一部分，其开始于腹 中液体的产生(腹水)。腹水是与HRS相关联的主要并发症，并且受损的钠排泄使其恶化。 这样的病情变化(spectrum)继续发展为利尿剂抵抗性腹水，其中即使使用利尿药物，肾 脏也不能够排泄足够的钠以清除液体。大多数具有2型HRS的个体在他们发展为肾功能 退化之前具有利尿剂抵抗性腹水。

肝脏移植是对于HRS唯一有效的治愈方法；然而，大多数患者活不到进行所述过程。 目前对于HRS有效的治疗主要是支持且实施对于连接患者与移植的努力。低盐白蛋白的 大量支持是治疗的支柱，因为HRS患者尽管具有低血清钠水平和低血压，但是具有慢性 全身钠超负荷。使用血管收缩剂(比如特利加压素或血管加压素)被认为是通过恢复血管 舒张的内脏循环中的压力起作用的。然而，降低的器官灌注和边际效应对于钠排泄的不利 影响限制它们的效用(Gines,P.等，肝肾综合征，柳叶刀，2003年，362(9398)：第1819-1827 页。(Gines,P.,etal.,Hepatorenalsyndrome.Lancet,2003.362(9398):p.1819-27)；Lata,J.， 肝肾综合征，世界胃肠病学杂志，2012年，18(36)：第4978-4984页。(Lata,J.,Hepatorenal syndrome.WorldJGastroenterol,2012.18(36):p.4978-84)；Salerno,F.等，肝硬化中的肝肾 综合征的诊断、预防和治疗，消化道，2007年，56(9)：第1310-1318页。(Salerno,F.,etal., Diagnosis,preventionandtreatmentofhepatorenalsyndromeincirrhosis.Gut,2007.56(9):p. 1310-8))。因此，迫切需要提高肾功能至少足以帮助支持患者到移植之前的新试剂。

发明内容