[发明专利]在酸的存在下使用手性吡咯烷来形成手性4‑苯并二氢吡喃酮

说明书

技术领域

本发明涉及生育酚和生育三烯酚的合成领域。

发明背景

苯并二氢吡喃化合物代表一类重要的手性天然产物和生物活性化合物。一类重要的苯并二氢吡喃化合物是维生素E和其酯。通常，维生素E以其酯的形式被商业化，因为后者表现出增强的稳定性。

一方面，维生素E的典型技术合成导致异构体的混合物。另一方面，已经表明，与具有S-构型的相应异构体相比，在与分子的环中醚原子相邻的手性中心(在本文稍后使用的式中用*表示)具有R-构型(即2R-构型)的生育酚和生育三烯酚通常表现出较高的生物活性(生物效能)。在所有手性中心具有天然构型的生育酚的异构体尤其具有活性，例如(R，R，R)-生育酚，如例如H.Weiser等已在J.Nutr.1996，126(10)，2539-49中公开的。这导致非常需要用于分离该异构体的有效方法。因此，主要关注的不仅有维生素E的异构体分离，而且有它们的酯、尤其是它们的醋酸酯以及它们的前体的异构体分离。

通过色谱法分离所有异构体极其困难且成本极高。

为了克服这些固有的问题，已经尝试提供仅允许所期望的异构体优先形成的立体定向合成。然而，与导致异构体混合物的传统工业合成相比，这些方法非常昂贵、复杂和/或外源性的。

因此，存在极大兴趣来提供导致期望异构体的立体定向合成途径。

特别困难的是：在苯并二氢吡喃环的2-位手性碳中心特异性地实现期望的手性。

苯并二氢吡喃的一种合成途径是经由其相应的苯并二氢吡喃酮。从Kabbe和Heitzer，Synthesis 1978；(12)：888-889已知：可从4-氧-α-生育三烯酚经由α-生育三烯酚来合成α-生育酚，4-氧-α-生育三烯酚可在吡咯烷的存在下，由2-乙酰基-3，5，6-三甲基氢醌和法尼基丙酮得到。然而，考虑到苯并二氢吡喃环与苯并二氢吡喃酮环各自的2-位的构型，该过程导致外消旋混合物。

发明概述

因此，本发明所要解决的问题是提供合成苯并二氢吡喃酮或苯并二氢吡喃的方法，所述苯并二氢吡喃酮或苯并二氢吡喃，即，考虑到苯并二氢吡喃酮环或苯并二氢吡喃环的2-位，处于立体定向的式(I)或(V)的化合物。

令人惊奇的是，已经发现：根据权利要求1的制造方法能够解决该问题。

尤其发现：特定的手性化合物和特定的酸或酸基团的组合导致期望产物的形成和期望的立体选择性形成。特别地，期望的异构体比不期望的异构体优先形成，从而产生对映体比率大于0或者[2R]-立体异构体与[2S]-立体异构体的比率大于1。

本发明的其他方面是其他独立权利要求的主题。特别优选的实施方式是从属权利要求的主题。

发明详述

在第一个方面，本发明涉及制造式(I)的化合物的方法

所述方法包括以下步骤：在有机溶剂和

要么

至少一种式(II-C)的手性化合物和至少一种酸，所述酸在DMSO中在25℃下测量的pK_a在5-10.5之间；

要么

至少一种式(II-C-A)的手性化合物，其在DMSO中在25℃下测量的

pK_a在5-10.5之间，或者其内盐

的存在下，使式(II-A)的化合物与式(II-B)的化合物或其缩酮反应，

其中，R¹、R³和R⁴彼此独立地为氢或甲基；

R²和R^2’代表氢或酚保护基团；

R⁵代表直链或支链的完全饱和的C_6-25-烷基基团或者直链或支链的包含至少一个碳碳双键的C_6-25-烷基基团；

Y¹代表CH₂Y²或者

其中，R⁶代表直链或支链的C_1-12-烷基基团，其任选地还包含至少一个

芳族基团和/或C＝O和/或NH和/或NH₂基团；

Y²代表OH或OR⁷或NHR⁷或NHCOOR⁷或

其中，R⁷代表要么