[发明专利]用于牙齿矿化的组合物及方法

说明书

发明领域

本发明涉及矿化牙齿表面，尤其珐琅质的组合物。也提供了矿化珐琅质 中因各种不同的情况，诸如蛀牙、牙齿腐蚀和氟斑引起的矿化不全病损(包 括次表面病损)的方法。

发明背景

矿化不全病损的共同起因是蛀牙和氟斑。

蛀牙通常因饮食中糖被牙菌斑牙病原菌发酵造成牙齿的硬组织脱矿质 而导致。蛀牙仍然是重大的公共卫生问题。此外，修复的牙齿表面在修复边 缘周围可能易发生进一步的蛀牙。即使蛀牙的患病率在大多数已开发国家已 经由使用氟化物而减少，所述疾病仍是一项重大的公共卫生问题。牙齿酸蚀 或侵蚀是因膳食或反流胃酸而损失牙齿矿物质。牙齿过敏是由于保护性矿化 层、牙骨质的失去使得牙本质小管暴露所致。牙齿结石是牙齿表面上磷酸钙 矿物的多余堆积。因此所有这些情况、蛀牙、牙齿酸蚀，牙齿过敏和牙齿结 石为磷酸钙水平的不均衡。

珐琅质氟中毒(氟斑)已被识别将近百年，然而，氟化物的病因角色直 到1942始被确认。氟斑的外观特征可与其他珐琅质障碍区别。珐琅质氟斑病 损(FLE)的临床特征表现从随着釉面横纹的不透明线到白垩状、白色珐琅 质的连续范围。氟斑病损中相当高度矿化珐琅质外表面与矿化不全次表面的 存在模拟初始的珐琅质“白斑”龋损。随着逐渐增加的严重度，病损中所涉 及的珐琅质深度和矿化不全程度两者皆增加。氟斑的发展高度依赖于氟化物 暴露的剂量、持续时间和时间点，且相信是与提高的血清氟化物浓度有关。 白垩状“白斑”病损也可能在儿童发育中的牙齿上形成，诸如在以抗生素治 疗或发烧之后。此种病损表示珐琅质的矿化不全(即过少矿化)的区域。

视病损严重度而定，氟斑在已借由修复置换或微磨去外部珐琅质临床处 置。因为涉及修复或去除牙齿组织，所以这些治疗是不令人满意的。所期望 的是将矿化不全的珐琅质矿化以产生自然外观和结构的治疗。

特定的酪蛋白磷肽和非晶形磷酸钙复合体(“CPP-ACP”，以商业销售)已经显示在体外原位再矿化珐琅质次表面病损(雷诺兹(Reynolds)，1998；沈(Shen)等人，2001；雷诺兹等人，2003)。

墨尔本大学名下的WO98/40406(其内容完全通过引用结合在此)描述 酪蛋白磷肽-非晶形磷酸钙复合体(CPP-ACP)和CPP-稳定的非晶形氟化钙磷 酸盐复合体(CPP-ACFP)，其已在碱性pH值下被生产。此种复合体已经显 示在动物、人类的原位蛀牙模型中阻止珐琅质脱矿并促进珐琅质次表面病损 的再矿化(雷诺兹，1998)。改进的酪蛋白磷肽-非晶形磷酸钙复合体 (CPP-ACP)和CPP稳定的非晶形氟化钙磷酸盐复合体(CPP-ACFP)也已经 在WO2006/056013和WO2006/135982中被描述。

在形成复合体上具活性的CPP无论是否为全长酪蛋白中的一部份都有 此作用。可在胰蛋白酶消化全长酪蛋白后被分离的活性(CPP)的实例已记 载于美国专利第5,015,628号中且包括肽类Bosα_s1-酪蛋白X-5P(f59-79)、Bos β-酪蛋白X4P(f1-25)、Bosα_s2-酪蛋白X-4P(f46-70)以及Bosα_s2-酪蛋白X-4P (f1-21)。

对于提供用于矿化不全病损的改进或替代疗法存在需求。

本说明书中提及任何现有技术并非且不应被理解为承认或为以任何形 式暗示所述现有技术在澳大利亚或其他管辖范围构成公知常识，或所述现有 技术可能合理地预期被本领域普通技术人员探知、理解及认为紧密相关。

发明概述

从一方面而言，本发明提供矿化牙齿表面或次表面的方法，包括使牙齿 表面或次表面与能够增加或维持溶液的pH值的化合物及矿化剂接触。所述矿 化剂为稳定的非晶形磷酸钙(ACP)和/或非晶形氟化钙磷酸盐(ACFP)。 典型地，所述化合物能够维持溶液的pH值在7至9之间，优选为大约7.5。优选 地，所述化合物以有效将牙齿病损内液体的pH值从6提高到7.5的量被提供。 所述化合物能够增加酸性pH值(即pH值小于7)的溶液的pH值。牙齿表面优 选地是牙齿珐琅质。在一个实施例中，牙齿表面为珐琅质中的病损，诸如因 蛀牙、牙齿酸蚀或氟斑引起的病损。