[发明专利]使用伊维菌素治疗丘疹脓疱性红斑痤疮

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年3月13日提交的美国专利申请号No.14/209,958的优先权，该申 请根据35U.S.C.§119(e)规定有权要求2013年7月8日提交的美国临时专利申请号No.61/ 843,540，2013年12月20日提交的美国临时专利申请号No.61/919,208，以及2014年1月15日 提交的美国临时专利申请号No.61/927,717的优先权，各专利申请的披露内容通过引用的 方式并入本申请中。

发明背景

丘疹脓疱性红斑痤疮(papulopustular红斑痤疮)(PPR)是一种慢性的炎性病症， 其以面部丘疹、脓疱和持久性红斑为特征¹。它是非常普遍的，并与生活质量和抑郁症的负 面影响相关²。红斑痤疮的病因学是多因素的。除了神经血管失调，患有红斑痤疮的病人的 面部皮肤受增强促炎免疫应答的影响³。主要的活性的抗菌多肽(LL-37)高度集中于受红斑 痤疮感染的皮肤，并促进急性炎症⁴。此外，PPR以伴有潮红的炎性渗透物的存在以及涉及嗜 中性细胞渗透的提高的免疫应答和IL-8的基因表达增强为特征⁵。除了外部因素(包括UV 光、热和酒精)，它可被毛囊蠕形螨(Demodexfoliculorummites)触发³。相比于对照组， PPR的一些研究观测到更高的螨虫密度^6-7。因此，多种因素可激活神经血管和/或免疫应答 以及随后的炎症，从而导致红斑痤疮的潮红。³

红斑痤疮的炎性病变，特别地中度到重度的PPR是很难治疗的。在红斑痤疮的炎性 病变的治疗中，目前仅有少数的疗法选择。在美国，只显示有三种FDA批准的用于降低红斑 痤疮的炎性病变的疗法，包括两种局部的疗法。最近的Cochrane评论指出一些证据，这些证 据支持局部的甲硝哒唑(metronidazole)和壬二酸在中度到重度的红斑痤疮的治疗中的有 效性⁸。然而很显然并不是所有的病人对这些药物均有响应。在全国性的目前的红斑痤疮药 物使用者的调查中，46％的病人通常由于没有改善，早已改变了药物。⁹

伊维菌素是一种抗寄生虫的药物，衍生自大环内酯家族，已经自1996年在美国和 自1988年在法国被批准用于治疗以及化学预防人类的盘尾丝虫病和类圆线虫病。此外，法 国已经批准将其用于治疗人类疥疮。在人与动物的蠕形螨病中，口服伊维菌素可有效减少 毛囊蠕形螨(Demodexfoliculorum)，并改善蠕形螨病。然而，口服给药时，伊维菌素与随后 每周局部施用的苄氯菊酯联用，对患有慢性红斑痤疮类蠕形螨病的患者显示出治疗效果 (14)。

专利号为No.5,952,372的美国专利公开了一种治疗人的红斑痤疮的方法，包括口 服或局部给药伊维菌素。然而，如美国专利No.5,952,372所述，由于皮肤屏障的作用，用伊 维菌素进行局部治疗预期需要每日给药一次或两次，要长达四个星期才能实现足够的卵泡 渗透，从而具有有效的杀螨活性。它又进一步描述了，在伊维菌素对皮肤毛囊蠕形螨生物体 展现出杀螨活性时，对它们的炎症反应开始减少，然而残存的死螨虫依旧可引发某些脸部 潮红和损伤形成，直至人体的清除过程将其去除，而该清除过程需6-8周。它建议，在伊维菌 素给药的最初阶段，使用传统的抗红斑痤疮药物，如口服四环素和局部给药甲硝哒唑，来抑 制早期的突然潮红发作并产生早期的临床反应。美国专利No.5,952,372没有局部治疗PPR 的具体披露内容。

美国专利No.6,133,310和美国专利No.8,415,311也公开了局部施用伊维菌素治 疗红斑痤疮的方法。然而，它们没有治疗红斑痤疮或PPR的炎性病灶的具体披露内容。

相应地，相比于现有的组合物(如甲硝哒唑组合物)，仍需在治疗PPR，特别是中度 到重度PPR中显示具有更强疗效的疗法以对需要治疗的患者提供更强、更持久或更快速的 缓解。需要针对PPR(特别是中度到重度PPR)的改进的有效的治疗方法。本发明满足了此类 需要。

发明概述

目前表明，与现有的疗法相比(如以0.75％重量比的甲硝哒唑(metronidazole)局 部治疗)，伊维菌素的局部给药对丘疹脓疱性红斑痤疮提供了更快速的缓解以及更长时间 的免于复发。