[发明专利]通过跨越血脑屏障的纳米颗粒递送治疗剂和显像剂的方法

权利要求书

1.纳米颗粒在制备用于将治疗剂或显像剂递送跨越血脑屏障至受试者的脑实质的组合物中的用途，其中，当所述组合物被使用时，包括向需要将所述治疗剂或显像剂递送跨越血脑屏障至受试者的脑实质的所述受试者施用所述组合物，其中所述纳米颗粒包含具有表面的纳米颗粒核心；其中

所述纳米颗粒还包含：

(a)所述治疗剂或所述显像剂，以及

(b)靶向剂，所述靶向剂包含衔接物和通过所述衔接物附连至所述纳米颗粒核心的表面的靶向配体；

所述配体具有结合至由所述血脑屏障的内皮细胞表达的受体的亲和力；

所述衔接物包含通过pH敏感的键缀合至所述纳米颗粒核心的表面的聚乙二醇(PEG)聚合物部分，所述pH敏感的键选自由以下组成的组：硝基苯硼酸酯键、羧酸酯键、二氨基缩酮键、原酸酯键、缩醛键、缩酮键、亚胺键和腙键，当所述pH敏感的键为羧酸酯键时，所述纳米颗粒核心的表面包含聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，其中所述衔接物当经历所述血脑屏障的内皮细胞内部的pH条件时可解离；或者

所述衔接物包含通过肽键缀合至所述纳米颗粒核心的表面的聚乙二醇(PEG)聚合物部分，其中当所述纳米颗粒在脑内皮细胞内部时，所述肽键能够被酶促裂解导致所述配体从所述纳米颗粒解离。

2.如权利要求1所述的用途，其中：

所述纳米颗粒核心的表面包含以下的任一个：阳离子粘液酸聚合物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、壳聚糖、树状聚体、金或氧化铁；

所述靶向配体是以下的任一个：转铁蛋白、对转铁蛋白受体特异性的抗体、特异性结合至转铁蛋白受体的多肽、胰岛素、对胰岛素受体特异性的抗体、特异性结合至胰岛素受体的多肽、胰岛素样生长因子1、对胰岛素样生长因子受体1特异性的抗体、特异性结合至胰岛素样生长因子受体1的多肽、载脂蛋白E、血管肽素-2(angiopep-2)、对低密度脂蛋白受体或脂蛋白受体相关蛋白特异性的抗体、特异性结合至低密度脂蛋白受体或脂蛋白受体相关蛋白的多肽；对白喉毒素受体特异性的抗体、或特异性结合至白喉毒素受体的多肽；并且

所述衔接物当未结合至所述纳米颗粒核心的表面时包含硝基苯硼酸，并且当结合至所述纳米颗粒核心的表面时形成硝基苯硼酸酯。

3.如权利要求1所述的用途，其中：

所述纳米颗粒核心的表面包含合成的聚合物；

所述靶向配体是以下的任一个：转铁蛋白、对转铁蛋白受体特异性的抗体、特异性结合至转铁蛋白受体的多肽、胰岛素、对胰岛素受体特异性的抗体、特异性结合至胰岛素受体的多肽、胰岛素样生长因子1、对胰岛素样生长因子受体1特异性的抗体、特异性结合至胰岛素样生长因子受体1的多肽、载脂蛋白E、血管肽素-2、对低密度脂蛋白受体或脂蛋白受体相关蛋白特异性的抗体、特异性结合至低密度脂蛋白受体或脂蛋白受体相关蛋白的多肽；对白喉毒素受体特异性的抗体、或特异性结合至白喉毒素受体的多肽；并且

所述衔接物当未结合至所述纳米颗粒核心的表面时包含硝基苯硼酸，并且当结合至所述纳米颗粒核心的表面时形成硝基苯硼酸酯。

4.如权利要求3所述的用途，其中所述合成的聚合物为聚乙烯亚胺。

5.如权利要求2所述的用途，其中所述纳米颗粒核心的表面包含具有以下结构的阳离子粘液酸聚合物：

其中m是5和50之间的任何整数。

6.如权利要求5所述的用途，其中m是6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16中的任一个。

7.如权利要求2所述的用途，其中所述靶向剂的衔接物包含缀合至PEG的硝基苯硼酸。

8.如权利要求3所述的用途，其中所述靶向剂的衔接物包含缀合至PEG的硝基苯硼酸。

9.如权利要求7所述的用途，其中所述衔接物具有以下结构：

其中n是2和2000之间的任何整数，且R是缀合至所述靶向配体的伯胺、叠氮、醇、巯基、醛或羧酸官能团。