[发明专利]环糊精

说明书

本发明涉及环糊精和衍生的环糊精，诸如磺基烷基醚β-环糊精，并且特别地涉及用于其合成的新方法。本发明特别地涉及产生磺基丁基醚β-环糊精。本发明延及包含磺基烷基醚β-环糊精的新组合物，以及延及这种组合物的用途，例如作为赋形剂，以改善溶液中药物的溶解度和化学稳定性。

磺基丁基醚β-环糊精(SBE-β-CD或SBECD)是一类聚阴离子亲水性水溶环糊精衍生物的一种。起源β-环糊精可以与一些活性药物组分(API)形成包合络合物，具有两个益处：API的明显水溶解度增加，并且如果包含不稳定的官能团，改善了化学稳定性。然而，起源β-环糊精有两个问题，包括当经由注射，例如，静脉内途径给药时，低的水溶解度和中毒性肾损害。β-环糊精(以及其变异体α和γ-环糊精)的衍生已经表明了关于这两个缺陷的益处。第一种衍生的环糊精是羟丙基衍生物，这之后是磺基丁基醚。这两种衍生的环糊精是商业上最重要的。

图1示例了从试剂β-环糊精(β-CD)和1,4-丁烷磺内酯(BS)，用于SBE-β-CD合成的化学反应。US6,153,746(Shah等,2000)描述了SBE-β-CD的批量合成，该工艺有效地分成三个主要阶段，即，起始试剂溶解，磺基烷基化反应和最后的反应淬火。反应之后是下游处理和纯化，以及固体SBE-β-CD材料的最后分离。然而，与使用批量合成方法相关的问题是观察到了高比例低取代的SBE-β-CD。因此，需要提供一种改进的合成方法，用于生产取代的环糊精，诸如SBE-β-CD。

SBE-β-CD目前用作有效的药物佐剂，并且已经给与了商品名称Captisol(RTM)。至今，市场上有五种USFDA批准的SBE-β-CD起作用的药物产品：Nexterone(BaxterInternational)；Geodon(Pfizer)；止吐宁(Zoetis)；卡非佐米(Onyx)；阿力哌唑(BristolMyersSquibb)。

此外，如US6,632,803B1(Harding,2003)中所述，Pfizer已经开发了临床重要的抗真菌药物，伏立康唑，其用SBE-β-CD作为赋形剂制备。如果将Shah和Harding的专利一起考虑，生产可注射形式的伏立康唑的总工艺遵循10步策略，如图22中所示。用六个白色方框表示SBE-β-CD赋形剂的生产，用四个灰色方框表示最后可注射的伏立康唑的生产(即，具有赋形剂的API的制剂)。这个工艺的问题是它包括许多步骤，其中一个步骤是从精细化学药品制造工厂到顾客的SBE-β-CD的运输，该顾客添加了活性组分，例如伏立康唑。而且，冷冻干燥和喷雾干燥都是昂贵和费时的工艺。因此需要提供一种用于包含基于取代的环糊精的赋形剂的药物生产的改进方法。

如实施例中所描述的，发明人们仔细地研究了在US5,376,645(Stella等,1994)中描述的批量SBE-β-CD生产方法，并且实验了反应的化学计量，以及设计了用于生产磺基烷基醚环糊精，诸如SBE-β-CD的明显地改进的连续流合成方法。

因此，根据本发明的第一方面，提供了一种用于制备磺基烷基醚β-环糊精的方法，该方法包括将环糊精和碱接触以形成活化的环糊精，分开地接触活化的环糊精和烷基磺内酯以形成磺基烷基醚β-环糊精，其特征在于磺基烷基化反应是在连续流条件下进行。

在第二方面，提供了通过根据第一方面的方法获得的或可获得的磺基烷基醚β-环糊精。

发明人们已经发现第一方面的方法中磺基烷基化反应的连续流性质引起了令人惊奇地比现有技术批量工艺更优的工艺，因为它显示了更大的反应效率和引起了对所得到的磺基烷基醚β-环糊精的取代的更严格的控制，该磺基烷基醚β-环糊精更优选地是磺基丁基醚β-环糊精(即，SBE-β-CD)。实际上，本发明的连续流合成工艺实际上小于现有批量工艺中所用碱(其优选地是氢氧化钠)量的50％，并且只有7:1摩尔比率的烷基磺内酯(其优选地是1,4-丁烷磺内酯)比环糊精，而不是现有方法所使用的10:1。该发现完全地出乎意料，因为发明人们的期待是会看到批量和连续流方法之间等同的合成效率。相应地，通过使用第一方面的连续流方法，烷基磺内酯可以与环糊精更有效地和完全地反应，以由此产生具有起始材料的更有效使用的更高取代程度。也已经注意到更低体积的水对于获得化学偶合是必要的。

在本发明方法的一个实施方式中，在连续流条件下进行磺基烷基化反应，而可以连续地批量或分批给料地进行活化反应。优选地，然而，进行活化反应作为批量工艺，而磺基烷基化反应在连续流条件下进行。