[发明专利]新的用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂-氧代-吲哚

说明书

本发明涉及在哺乳动物中可用于治疗和/或预防的有机化合物，并且特别涉及可用于治疗RSV感染的呼吸道合胞病毒(RSV)抑制剂。

发明领域

呼吸道合胞病毒(RSV)属于副粘液病毒科(Paramyxoviridae)，肺炎病毒亚科(Pneumovirinae)。人RSV是婴儿和儿童急性上呼吸道和下呼吸道感染的主要原因。几乎所有的儿童在三岁之前均至少感染过一次RSV。人类对抗RSV的天然免疫力是不完全的。在正常成人和年龄较大的儿童中，RSV感染主要与上呼吸道症状有关。RSV感染的严重病例经常导致细支气管炎和肺炎，需要住院治疗。下呼吸道感染的高风险因素包括早产、先天性心脏病、慢性肺病和免疫受损病症。童年时代的严重感染可能导致复发性的喘鸣和哮喘。对于老年人而言，RSV-相关的死亡率随年龄而增加。

RSV融合(F)蛋白是病毒包膜上的表面糖蛋白，其与G表面糖蛋白一起介导病毒进入宿主细胞。F蛋白通过融合病毒和宿主细胞膜启动病毒侵入，随后通过使感染细胞混合相邻的未感染细胞促进病毒在感染后的扩散，导致特征性合胞体形成。通过抑制病毒进入和扩散，预期用本文所述的化学品治疗会减少呼吸道症状的持续时间和严重性以及随后的延长住院和并发症的风险。还预期限制个体在家庭、老人院和医院环境中将RSV传播给其他处于潜在高并发症风险中的宿主的能力。

尽管在亚单位疫苗和活-减毒疫苗方面进行了许多尝试，但目前尚无可用于人的RSV疫苗。(利巴韦林的气雾剂形式)是唯一被批准的用于治疗RSV感染的抗病毒药物。然而，由于有限的疗效和潜在的副作用，它在临床上很少使用。MedImmune(CA,USA)开发了两种上市的预防性抗体。

RSV-IGIV(商品名RespiGam)是多克隆-浓缩的RSV中和性抗体，在医院中通过每月输注750mg/kg施用(WandstratTL,AnnPharmacother.1997年1月；31(1)：83-8)。其后，RSV-IGIV的使用主要被帕利珠单抗(商品名)代替，其是一种对抗RSV融合(F)蛋白的人源化的单克隆抗体，在1998年被批准用于预防高风险婴儿。在RSV感染期间，每月一次以15mg/kg肌内施用时，帕利珠单抗在入选婴儿中使得RSV感染导致的住院率降低了45-55％(Pediatrics.1998年9月；102(3)：531-7；FeltesTF等人,JPediatr.2003年10月；143(4)：532-40)。不幸的是，帕利珠单抗在已确定的RSV感染治疗中无效。更新一类单克隆抗体莫维珠单抗(motavizumab)被设计用于潜在替代帕利珠单抗，但是在最近的III期临床试验中没有显示出超过帕利珠单抗的另外的益处(FeltesTF等人,PediatrRes.2011年8月；70(2)：186-91)。

已经发现了多种小分子RSV抑制剂。其中，只有少数的进入了I或II期临床试验。ArrowTherapeutics(现在是英国AstraZeneca的一个部门)于2010年2月在干细胞移植患者中完成了核壳体(N)蛋白抑制剂RSV-604的5年的II期试验(www.clinicaltrials.gov)，但是还没有公布最终的结果。大多数其它小分子由于多种原因而被暂停。

也已经充分研究了对抗RSV的RNAi疗法。ALN-RSV01(AlnylamPharmaceuticals,MA,USA)是靶向RSV基因的siRNA。RSV接种前2天和后3天鼻喷雾施用在成人志愿者中降低了感染率(DeVincenzoJ.等人,ProcNatlAcadSciUSA.2010年5月11日；107(19)：8800-5)。在自然感染的肺移植患者中进行的其它II期试验中，结果不足以形成抗病毒疗效的结论，尽管观察到了某些健康益处(ZamoraMR等人,AmJRespirCritCareMed.2011年2月15日；183(4)：531-8)。在类似患者群中进行的ALN-RSV01的另外的IIb期临床试验正在进行中(www.clinicaltrials.gov)。

无论如何，人们迫切需要针对RSV疾病的安全且有效的治疗。

发明概述

本发明的目的在于式I的新化合物、其制备方法、基于本发明化合物的药物及其生产方法以及式I化合物在治疗或预防RSV感染中的用途。

发明详述

定义