[发明专利]包含异烟肼颗粒和利福喷汀颗粒的呈包衣片剂形式的抗结核病的稳定的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学稳定的呈包衣片剂形式的抗结核病的药物固定剂量组合物，其包含在分开的颗粒中的两种活性成分即利福喷汀和异烟肼。本发明还提供了所述抗结核病的药物组合物的制备方法。

背景技术

感染性疾病结核病(TB)为由于单一人病原体导致的世界范围内死亡的主要原因，其相比于诸如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、疟疾、腹泻、麻风病和所有其它热带病的疾病总体而言使更多的成人死亡(ZumlaA,GrangeJ.BMJ(1998)316,1962-1964)。世界上约三分之一的人口目前感染有结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis,Mtb)即引起疾病的原因；10％的感染人群将会发展成临床疾病。尽管人们发展成TB的比例已经有所下降，但是根据WHO的数据，病例的数目仍持续缓慢增加。最严重的感染区域为发展中国家，其中贫穷、其它疾病及不健全的健康护理为影响因素。TB每年使约160万人死亡，其为排在HIV/AIDS之后的世界范围内死亡的第二主要感染性原因。

目前就针对TB的有效治疗而言，至少以下药物即异烟肼、利福平和吡嗪酰胺的组合在持续8周的治疗初期给予患者，在此期间药物组合使用以杀死快速成倍增加的Mtb群落且防止药物耐受的出现。该治疗初期之后为持续24周的连续阶段，在此期间将至少以下药物即异烟肼和利福喷汀的组合给予患者。如此长的组合疗法并非总是成功的，尤其是对于发展出药物耐受菌株的患者而言。另外，对相对长的疗程的顺应性通常是差的。这样的非顺应性可导致治疗失败，从而导致发展出药物耐受。

为了控制药物耐受结核病的出现，WHO推荐使用呈片剂形式的固定剂量组合(FDC)，其在同一制剂中包含固定比例的两种不同的活性成分即异烟肼和利福喷汀。呈片剂形式的FDC先前被披露。

SUKAPHARMACEUTICALCO.,LTD的WO2007/43542披露了用于治疗结核病的药物组合物和试剂盒。所述药物组合物包含噁唑化合物即利福喷汀和异烟肼，其可呈片剂形式。

GUANXINCEN的CN1717912披露了包含利福喷汀和异烟肼的药物组合物，其可呈片剂形式。

SHUAIHUAMEDICINESCITECHCO的CN185728披露了包含利福喷汀和异烟肼的持续释放制剂(植入剂)，其可呈片剂形式。

然而，本领域技术人员熟知的是，使用这样的FDC可降低利福喷汀的生物利用度，这是因为与异烟肼发生不期望的化学反应，尤其是在酸性胃环境的催化条件下(PrasadB.etal.J.Pharm.Biomed.Anal.2006；41:1438-1441)。

因此，仍然需要以下包含利福喷汀和异烟肼的化学稳定的抗结核病的口服药物组合物，其可防止利福喷汀的生物利用度降低及与异烟肼的不期望的化学反应。

申请人已经发现可如下提供使两种活性成分都具有令人满意的生物利用度的口服药物组合物：将两种活性成分分开制粒且将它们引入到药物组合物中。

本发明的目的

本发明的第一个目的是用于治疗结核病的化学稳定的口服药物固定剂量组合物，所述口服药物组合物包含：

a)包含异烟肼和至少一种颗粒内赋形剂的颗粒，

b)包含利福喷汀和至少一种颗粒内赋形剂的颗粒，及

c)至少一种颗粒外赋形剂。

本发明的另一个目的是制备本发明口服药物组合物的方法，所述方法包括将异烟肼制粒和将利福喷汀制粒的不同步骤。

本发明

本发明的药物组合物是化学稳定的且适于通过口服给药来治疗结核病。

“化学稳定的”是指在60％RH至75％RH在保持恒温的25℃至30℃的涵盖通常且常规的工作环境的温度储存小于6个月后，由利福喷汀产生的杂质的总量相对于最初存在于片剂中的利福喷汀的重量而言小于8％w/w，且由异烟肼产生的杂质的总量相对于最初存在于片剂中的异烟肼的重量而言小于2％w/w。

在不结合任何理论的情况下，据信本发明的片剂使两种活性成分都具有良好的生物利用度，这是因为利福喷汀和异烟肼在胃条件下的反应由于所述口服药物组合物的特定构造而受到限制。

所述口服药物组合物为固定剂量组合物。“固定剂量组合物”是指两种药物或活性成分的组合存在于单一剂量单位即片剂中。

所述口服药物组合物包含两种活性成分即利福喷汀和异烟肼及药用赋形剂。