[发明专利]治疗皮肤增厚的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年7月26日提交的美国临时专利申请号No.61/858,885,的 优先权，各专利申请的披露内容通过引用的方式并入本申请中。

发明背景

细胞增殖异常导致皮肤增厚，它可由多种原因引发，包括(但并不限于)：UV 辐射。表皮生长因子受体即EGFR(也称为ErbB1和HER1)是一种细胞表面蛋白，它 通过结合于其特异性的配体(如表皮生长因子和转化生长因子α(TGFα)等)而被激 活。EGFR的激活导致细胞增殖，抑制细胞死亡，并增加了表皮增生(即增加了正常 排布的正常细胞的数量和大小)。当皮肤受到UV辐射的刺激时，EGFR增加了角质 细胞的增殖，抑制了细胞凋亡，并增加和加速了表皮增生。(T.B.El-Abaseri和 L.A.Hansen,“EGFR激活和紫外辐射光诱导的皮肤致癌作用(EGFRActivation andUltravioletLightInducedSkinCarcinogenesis),”生物医学和生物技 术期刊(JournalofBiomedicineandBiotechnology),2007卷,文章号：97939, 第4页：2007)。当受到UV辐射时，角质细胞通过EGFR依赖性途径被激活，并开 始形成丰富的角质细胞。当皮肤暴露在紫外光辐照下时，细胞凋亡受到EGFR依赖 性通路的抑制，导致细胞寿命比平常要长，并且还携带可能导致疾病形成的基因 突变。细胞凋亡的抑制，伴随角质细胞增殖，相当程度地增加了皮肤厚度和其他 皮肤异常或症状的风险。

表皮增生可部分归因于基底层角质细胞的受损。皮肤暴露于UV辐射后不久， 角质细胞开始分化，并以更快的速度增殖。EGFR依赖性的途径可引发任何类型细 胞的细胞增殖，包括常规细胞、遭受表皮增生的细胞、以及癌细胞的增殖。在遗 传引发的小鼠皮肤肿瘤发生模型中，对UV诱导的EFGR激活进行药理学抑制，可 抑制肿瘤的发生和促分离原活化蛋白(MAP)激酶和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/AKT 信号通路的激活。(T.B.El-Abaseri和L.A.Hansen,2007,同上)。

α肾上腺素受体激动剂已经被用于治疗许多病症，包括高血压、充血性的心力 衰竭、心绞痛、痉挛、青光眼、腹泻和对戒鸦片综合征的抑制(J.P.Heible和R.R. Ruffolo，与α肾上腺素受体相互作用的药剂的治疗性应用(Therapeutic ApplicationsofAgentsInteractingwithα-Adrenoceptors),页码：180-206， 基础和临床药理学进展(ProgressinBasicandClinicalPharmacology)卷8, P.Lomax和E.S.Vesell编,Karger,1991)。已公开的美国专利申请 US20050276830披露了α2肾上腺素受体激动剂及其在治疗或预防炎性皮肤疾病中 的应用。

需要能有效治疗或抑制皮肤增厚进展的方法和组合物。本发明涉及这样的改 进方法和组合物。

发明概述

用α肾上腺素受体激动剂(如溴莫尼定)治疗，可显著减少哺乳动物(如暴露在 UV辐射中的小鼠)的皮肤增厚或其他皮肤异常。

在一个总的方面，本发明的实施方式涉及一种减少或抑制所需对象中的皮肤 增厚进展的方法，包括：向所述对象的皮肤区域局部施用一外用(局部)组合物， 所述组合物包括有效量的至少一种α肾上腺素受体激动剂和药学上可接受的载体， 其中，所述皮肤区域患有或易患有皮肤增厚。

在一种优选的实施方式中，所述皮肤增厚是由紫外光辐照诱导的，例如，暴 露于太阳中。更优选地，所述α肾上腺素受体激动剂为溴莫尼定。

在另一总的方面，本发明的实施方式涉及一种抑制所需对象中由紫外光辐照 诱导的皮肤异常的方法，包括：向所述对象的皮肤区域局部施用一外用组合物， 所述组合物包括有效量的至少一种α肾上腺素受体激动剂和药学上可接受的载体。 在一种优选的实施方式中，所述皮肤异常(疾病)，比如低级别的(例如，一级) 的红斑或剥落、起皱或皮肤上有白色凸起、或皮肤增厚，是由太阳照射诱导的。 更优选地，α肾上腺素受体激动剂为溴莫尼定。