[发明专利]用于治疗病毒性感染的噻吩并[3;2-d]嘧啶衍生物

说明书

本发明涉及噻吩并[3，2‑d]嘧啶衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在治疗病毒性感染中的用途。

本发明涉及噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在治疗病毒性感染中的用途。

本发明涉及噻吩并[3，2-d]嘧啶衍生物在治疗病毒性感染、免疫或炎性病症中的用途，由此涉及toll样受体(TLR)的调节或激动。toll 样受体是特征在于细胞外富含亮氨酸的结构域和含有保守区域的细胞质延伸的主要跨膜蛋白。固有免疫系统可通过在某些类型的免疫细胞的细胞表面上表达的这些TLR来识别病原体相关分子模式。外源病原体的识别激活吞噬细胞上细胞因子的产生和共刺激分子的上调。这导致T细胞行为的调节。

估计到大部分哺乳动物物种具有十种与十五种之间的Toll样受体类型。已经在人类连同小鼠中鉴定了十三种TLR(即TLR1至 TLR13)，并且已经在其他哺乳动物物种中发现许多它们的等价型。然而，在人类中发现的某些TLR的等价型并不存在于所有哺乳动物中。例如，一种编码类似于人类中TLR10的蛋白质的基因存在于小鼠中，但是该基因显现出过去在某位点被一种反转录病毒损坏。另一方面，小鼠表达TLR 11、TLR 12和TLR 13，其皆不在人类中呈现。其他哺乳动物可表达未在人类中发现的TLR。其他非哺乳动物物种可具有不同于哺乳动物的TLR，如由发现于河鲀(Takifugu pufferfish)中的TLR14所证实。这可使利用实验动物作为人类固有免疫模型的方法复杂化。

对于TLR的综述参见以下期刊文章。霍夫曼J.A.(Hoffmann，J. A.)，自然(Nature)，426，第33-38页，2003；阿基拉S.(Akira，S.)，武田K.(Takeda，K.)和卡伊绍T.(Kaisho，T.)，免疫学年评(Annual Rev.Immunology)，21，第335-376页，2003；尤勒维什R.J.(Ulevitch，R.J.)，自然综述：免疫学(Nature Reviews：Immunology)，4，第 512-520页，2004。

指示对Toll样受体有活性的化合物先前已经得以描述，例如WO 2006/117670中的嘌呤衍生物、WO 98/01448和WO 99/28321中的腺嘌呤衍生物、以及WO 2009/067081中的嘧啶。

然而，仍迫切需要与现有技术的化合物相比，具有优选的选择性、更高的效力和改良的安全性概况的新颖toll样受体调节剂。

根据本发明，提供具有化学式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异构形式、溶剂化物或多晶型物，其中

R₁选自氢、卤素、-CH₃或-CF₃，

R₂选自氢、卤素、C_1-6烷基或C_3-6环烷基，

R₃是任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C_1-8烷基：芳基、芳氧基、卤素、羟基、烷基氨基、二烷基氨基、C_1-6烯基、C_1-6烷氧基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、磺酰胺、硫酰胺、酰基磺酰胺，或者

R₃是任选地经一个或多个独立地选自以下的取代基取代的烷基芳基：芳基、芳氧基、卤素、烷基氨基、二烷基氨基、C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6烷氧基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、腈、磺酰胺、硫酰胺或酰基磺酰胺。

具有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异构形式、溶剂化物或多晶型物具有作为药物，特别是作为Toll样受体7和8(尤其是TLR8)的调节物的活性。