[发明专利]三环苯并氧杂硼化合物、其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的三环苯并氧杂硼(benzoxaborole)衍生物、其制备方法以及包括作为活性成分的该三环苯并氧杂硼衍生物的抗生素的应用，尤其涉及抗革兰氏阴性菌的抗生素的应用。

背景技术

在20世纪60年代至20世纪80年代期间一直在积极开发针对革兰氏阴性菌的治疗剂。然而，因为由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)感染的社会问题而引起的对革兰氏阳性菌的兴趣增加，自20世纪90年代以来没有再研究革兰氏阴性菌。自20世纪00年代后期以来，出现了越来越多的关于针对多药耐药革兰氏阴性菌的治疗剂缺乏的警告，因此，最近它们再次受到了极大的关注。

目前，有许多用于治疗革兰氏阴性菌感染的药物，但它们对多药耐药的革兰氏阴性菌无效。由于对包括多药耐药革兰氏阴性菌的革兰氏阴性菌有效的药物的需求不断增长，许多制药公司关注于此，但正在开发中的抗生素不是很多。另外，无法治疗的耐已知抗生素的菌株的数量在不断增加，导致严重的社会问题。因此，需要开发新的广谱抗生素。

在细菌的蛋白质合成中，通过ATP活化氨基酸，形成结合到氨酰基t-RNA合成酶上的氨酰基AMP，该氨基酸转移到t-RNA。因此，发生t-RNA负载，在这个时候，该酶，氨酰基叔t-RNA合成酶，可以为抗生素的靶。

2010年，报道了针对亮氨酰t-RNA合成酶的新的OBORT(氧硼戊环(Oxaborole)t-RNA捕获)机制。这是一种关于针对t-RNA捕获，氧硼戊环化合物通过共价键结合到亮氨酰t-RNA合成酶的编辑域并结合到t-RNA的末端A76的新机制。由于真核和细菌编辑域之间的结构差异，具有选择性。因此，可以开发亮氨酰t-RNA合成酶抑制剂作为有效抗革兰氏阴性菌的药物。

苯并氧杂硼化合物不是发酵产物而是新合成的抗生素并且具有不同结构的其衍生物是已知的。在US2006/0234981和US2007/0155699中将含硼化合物如氧硼戊环描述为有用的抗生素物质。另外，在WO 2008/157726、WO2009/140309、WO2011/060196、WO 2012/033858和WO2013/093615中也描述了苯并氧杂硼衍生物。

WO2008/157726仅特别提到在三环苯并氧杂硼的7位、8位不具有取代基的衍生物(化合物A)，例如(7,8-二氢-2H-1,6,9-三氧杂-9a-硼杂苯并[cd]薁-2-基)N-甲胺。此三环苯并氧杂硼化合物表现出针对多种革兰氏阴性菌的弱抗菌活性，并且还表现出针对鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)特别是耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌的很小的抗菌活性。

WO2013/093615仅公开了在三环苯并氧杂硼的8位具有取代基的化合物和在三环苯并氧杂硼的7位以羟甲基基团取代的化合物的具体合成实例。

因此，目前迫切需要选择性地结合到革兰氏阴性菌上来表现其功能活性且使副作用最小化的新的苯并氧杂硼化合物以及包括该苯并氧杂硼化合物的、用于治疗革兰氏阴性菌感染，特别是治疗已成为严重威胁的多药耐药革兰氏阴性菌的治疗剂。

发明内容

技术问题

本发明的一个目的是提供一种新的三环苯并氧杂硼化合物。

本发明的另一个目的是提供新的三环苯并氧杂硼化合物的制备方法。

本发明的再一个目的是提供针对包括多药耐药革兰氏阴性菌的革兰氏阴性菌的抗生素，其中，所述抗生素包括作为活性成分的新的三环苯并氧杂硼化合物。本发明的化合物选择性地结合到革兰氏阴性细菌上来表现其功能活性，从而使副作用最小化。本发明的另外的目的是提供使用根据本发明的三环苯并氧杂硼化合物针对革兰氏阴性菌的抗菌、灭菌或者杀菌方法。

本发明另外的目的是提供用于预防或治疗革兰氏阴性细感染的方法，包括给予受试者治疗有效量的根据本发明的三环苯并氧杂硼化合物的步骤。

本发明的再一个目的是提供针对革兰氏阴性菌的根据本发明的三环苯并氧杂硼化合物的抗菌、灭菌或杀菌应用。

本发明的另外的目的是提供根据本发明的三环苯并氧杂硼化合物在预防或治疗革兰氏阴性菌感染中的应用。

技术方案

本发明提供了由以下化学式1表示的三环苯并氧杂硼化合物，其异构体，或其药学上可接受的盐。

[化学式1]