[发明专利]制备烟酰胺核苷和其衍生物的方法

说明书

本发明涉及制备烟酰胺核苷和其衍生物的方法。在一个方面中，本发明涉及制备式(I)化合物的方法，其中，n是0或1；m是0或1；Y是O或S；R1选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的伯氨基或仲氨基，和取代的或未取代的叠氮基；R2‑R5，可以相同或不同，每个独立地选自H、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基，和取代的或未取代的芳基；和X‑是阴离子，其是选自下述的阴离子：取代的或未取代的羧酸、卤化物、取代的或未取代的磺酸盐、取代的或未取代的磷酸盐、取代的或未取代的硫酸盐、取代的或未取代的碳酸盐，和取代的或未取代的氨基甲酸盐。

技术领域

本发明涉及制备烟酰胺核苷和其衍生物的方法。

背景技术

烟酰胺核苷和其衍生物，包括烟酸核苷(nicotinate riboside)、烟酰胺单核苷酸和烟酸单核苷酸(nicotinate mononucleotide)，是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的代谢物。烟酰胺核苷、烟酸核苷、烟酰胺单核苷酸和烟酸单核苷酸的没有抗衡离子的β-端基异构体形式显示在图1中。作为NAD+前体，烟酰胺核苷已经在小鼠中显示增强氧化代谢和避免高脂肪膳食诱导的肥胖，这使得对烟酰胺核苷和其衍生物产生显著的兴趣。因为烟酰胺核苷是天然存在的化合物，烟酰胺核苷和其衍生物具有作为天然、营养补充物的巨大潜能，这可提供健康益处而不引起副作用。烟酰胺核苷和其衍生物作为营养补充物或其他的商业开发的限制是制备烟酰胺核苷和其衍生物的已知的合成方案具有缺点，使得它们不适于大规模商业或工业使用。

WO 2007/061798描述了制备烟酰胺核苷和其衍生物的方法。但是，公开的方法具有许多缺点。例如，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐(TMSOTf)用作公开的方法中的催化剂，并且导致所制备的化合物不可避免地以他们的三氟甲磺酸(-OTf)盐的形式。烟酰胺核苷或其衍生物的三氟甲磺酸盐形式不适于用作营养补充物，因为其相关的毒性。因此，由公开的方法产生的化合物在它们被制备时不适于使用，并且需要另外的步骤以利用例如公开的反相液相色谱法，将三氟甲磺酸根阴离子替换为药学上可接受的并且因而适于商业化的阴离子。另外，烟酰胺核苷是化学上不稳定的，尤其在公开的方法中使用的色谱条件下。因此提出使用的色谱条件可产生具有小于最佳纯度的批次，并且在这些批次中，就产生的副产物方面而言产生很大的易变性。另一缺点是必须小心控制反应温度，以使合成烟酰胺核苷的最终阶段中的分解最小化，但是公开的方法是放热的并且所以容易受到微环境热起伏影响，尤其在大规模生产设置的情况下。

Tanimori等(S.Tanimori，T.Ohta和M.Kirihata，Bioorganic&MedicinalChemistry Letters，2002，12，1135-1137)和Franchetti等(P)Franchetti，M.Pasqualini，R.Petrelli，M.Ricciutelli，P.Vita和L.Cappellacci，Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters，2004，14，4655-4658)也描述了制备烟酰胺核苷的方法。但是，这些方法也具有由于使用TMSOTf作为催化剂不可避免地制备三氟甲磺酸盐的缺点。

总之，公开的方法具有的缺点目前阻碍了使方法用于商业或工业应用的规模化，并且所以大大限制了该方法和所得化合物的商业机会。

所以，本发明的目的是避免或减少现有技术的缺点。

本发明的目的也是提供制备烟酰胺核苷和其衍生物的新的、有用的和有效的方法。