[发明专利]可逆肝素分子有效

专利信息
申请号: 201480044429.9 申请日: 2014-06-17
公开(公告)号: CN105452479B 公开(公告)日: 2021-05-18
发明(设计)人: 刘健;徐咏梅;罗伯特·J·林哈特;爱德华·哈里斯 申请(专利权)人: 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校;伦斯勒理工大学;纽泰克温图斯公司
主分类号: C12P19/18 分类号: C12P19/18;C08B37/10
代理公司: 北京康信知识产权代理有限责任公司 11240 代理人: 张英;宫传芝
地址: 美国北卡*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 可逆 肝素 分子
【说明书】:

提供了用于合成肝素化合物的方法和系统。提供了具有可逆转抗凝血活性的结构均匀的低分子量肝素的化学酶法合成。还公开了肝素化合物,其具有包括对抗凝血酶的结合亲和力以及抗‑Xa活性的抗凝血活性,但是不具有可检测的抗‑IIa活性。另外,提供了具有可逆转抗凝血活性的合成低分子量肝素化合物,其中抗凝血活性由鱼精蛋白可逆转。

相关申请的交叉引证

本申请要求于2013年6月17日提交的美国临时专利申请序列号61/835,875的权益,其公开内容通过引证以其整体并入本文。

批准声明

本发明是根据国立卫生研究院授予的批准号1R01HL094463在政府的资助下完成的。政府在本发明中具有某些权利。

技术领域

本文所公开的主题总体涉及肝素化合物的合成。更具体地,本文所公开的主题涉及具有可逆转抗凝血活性的结构均匀的低分子量肝素的化学酶法合成。

背景技术

硫酸乙酰肝素(heparan sulfate)(HS)是细胞表面和细胞外基质的普遍存在的组分。它调节范围广泛的生理和病理生理功能,包括胚胎发育和血液凝固,并且能促进病毒感染(Esko和Selleck(2002)Annu.Rev.Biochem.71,435-471;Liu和Thorp(2002)Med.Res.Rev.22,1-25)。HS通过与参与给定过程的特异性蛋白质相互作用而发挥其生物学作用(Capila和Lindhardt(2002)Angew.Chem.Int.Ed.41,390-412)。HS是高带电荷的多糖,其包含1→4-连接的葡萄糖胺单元以及含有N-和O-磺基基团的葡萄糖醛/艾杜糖醛酸单元。HS中的独特糖序列能够决定HS结合其靶蛋白的特异性(Linhardt(2003)J.Med.Chem.46,2551-2564)。肝素作为一种特殊形式的HS,是常用的抗凝血药。因此,用于合成肝素化合物和HS的新方法,已经相当大地引起了开发抗凝血剂和具有改善药理作用的其它HS-相关药物的人员的兴趣。

肝素已经被成功用作抗凝血药长达50年(Mackman,2008)。其当前以三种形式上市:未分级的(UF)肝素(MW平均~14000Da);低分子量肝素(MW平均~6000Da);和合成的ULMW肝素五糖(MW1508.3Da)。UF肝素由于其相对短的半衰期及对肾受损患者的安全性,而被用在手术及肾透析中(Hirsh等人,2007)。十多年前引入的LMW肝素和ULMW肝素对于防止高风险患者中的静脉血栓发挥了越来越重要的作用(Tohu等人,2004;Weitz,2010),原因在于它们具有更可预测的抗凝血剂量、长半衰期及它们的降低的骨质疏松症风险(Weitz和Linkins,2007)。LMW肝素的最近的研究已经产生了欧洲批准的贝米肝素钠(Martinez-Gonzalez和Rodriguez,2010),为第二代LMW肝素,和美国批准的通用LMW肝素M-依诺肝素(enoxaparin)。

UF肝素分离自猪肠或牛肺,并且LMW肝素是通过化学或酶降解这种动物来源的UF肝素制备的。世界范围内爆发的关于动物源肝素和LMW肝素的可靠性和安全性的污染肝素已引起关注(Guerrini等人,2008;Liu等人,2009)。因此,高度需求用于制备新的合成肝素的经济有效的方法(Peterson等人,2009)。

发明内容

本概要列出了本发明公开主题的几个实施方式,并且在许多情况下,列出了这些实施方式的变化与排列。本概要仅是纷繁多样的实施方式的例示。提到给定实施方式的一个或多个代表性特征同样是示例性的。此种实施方式可以典型地具有或不具有所提及的一个或多个特征;同样地,那些特征可以适用于本发明公开主题的其它实施方式,不论是否被列举在本概要中。为了避免过度重复,本概要未列出或提议此种特征的所有可能组合。

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