[发明专利]4-炔基咪唑衍生物和含有其作为有效成分的药物

说明书

提供具有优异的EP4受体拮抗作用且用于治疗与EP4受体相关的疾病的药物，例如炎症性疾病、伴有各种疼痛的疾病的消炎和/或镇痛药；进而提供作为免疫性疾病的治疗用药物而有用且由下述通式（I）表示的4‑炔基咪唑衍生物或其药理学上可允许的盐，所述免疫性疾病是因Th1细胞和/或Th17细胞被活化、产生组织破坏而引起炎症从而发生的。

技术领域

本发明涉及新型的4-炔基咪唑衍生物和含有其作为有效成分的药物。更详细而言，本发明涉及具有前列腺素E2（PGE2）的EP4受体拮抗作用的新型化合物。

背景技术

前列腺素类（PGs）是具有前列腺烷酸骨架的一系列生理活性物质。其中之一即前列腺素E2（PGE2）是由花生四烯酸通过被称为花生四烯酸级联反应的4阶段合成反应而生成的，作为其作用，已知有例如发痛作用、炎症反应、细胞保护作用、子宫收缩、消化道的蠕动运动促进、清醒作用、胃酸分泌抑制作用、降压作用、血管生成作用、利尿作用等。以往，作为这种PGs相关疾病的治疗药，广泛使用通过抑制花生四烯酸级联反应中的1个合成酶即环加氧酶（COX）从而抑制前列腺素生成的非类固醇性抗炎症药（NSAIDs），由于抑制花生四烯酸级联反应的上游，因此存在还会并发例如肠胃障碍等各种副作用的问题。在上述副作用的方面来看，期望抑制PGE2结合于PGE2受体的药物。

PGE2的受体中，存在EP1、EP2、EP3和EP4这4个种类的亚型，它们广泛分布于各种组织中。

这些亚型之中，PGE2的介由EP4受体的作用会干预炎症反应（包括免疫炎症反应）、平滑肌的松弛、发痛、淋巴细胞分化、血管系膜细胞的肥大或增殖、肠胃粘液的分泌等。因而，可以认为EP4受体拮抗药有希望用作与PGE2的介由EP4受体的作用相关的疾病（例如炎症性疾病、伴有各种疼痛的疾病等）的消炎和/或镇痛药。进而，近年来报告有：通过PGE2的介由树状细胞、T细胞表面的EP4受体的作用而发生Th1细胞、Th17细胞的活化，被活化的Th1细胞、Th17细胞会发生组织破坏而引发炎症，从而引起多发性硬化症等各种免疫性疾病，因此，EP4受体拮抗药作为这种免疫性疾病的治疗药也受到关注（非专利文献1和2）。关于这一点，已经确认骨架彼此不同的多种EP4受体拮抗剂对于多发性硬化症所代表的免疫性疾病的动物模型即EAE（Experimental autoimmune encephalomyelitis；实验性自身免疫性脑脊髓炎）模型而言实际上是有效的（非专利文献2和3）。

像这样，拮抗PGE2的介由EP4受体的作用的化合物有希望作为治疗急性和/或慢性炎症、以及包括免疫炎症等在内的各种炎症的疾病的药物，截止至今针对EP4受体拮抗药进行了各种研究。

作为EP4受体拮抗药，截止至今已知有例如下述式所示的化合物（专利文献1、2和3）。

[化1]

（式中，环A表示苯基或吡啶基。详情参照该文献）。

另外，作为EP4受体拮抗剂，已知有下述式所示的化合物（专利文献4）。

[化2]

（式中的符号参照该文献）。

另外，作为EP4受体拮抗剂，已知有下述式所示的化合物（专利文献5）。

[化3]

（式中的符号参照该文献）。

另外，作为EP4受体拮抗剂，已知有下述式所示的化合物（专利文献6）。

[化4]

（式中的符号参照该文献）。

另外，作为EP4受体拮抗剂，已知有下述式所示的化合物（专利文献7）。