[发明专利]决奈达隆及其盐的制备方法

说明书

相关申请的交叉引用

根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求于2013年8月27日递交的美国临时专利申请61/870,632和于2013年11月12日递交的美国临时专利申请61/903,285的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及决奈达隆的制备方法。

背景技术

心房颤动(AF)是最常见的心律不齐，其发病率随年龄增加。估计在所有80岁以上的人中有8％经历过这种类型的异常心律，并且在因心脏节律紊乱而入院的人中AF占了三分之一。认为仅在美国就有超过220万人患有AF，Fuster等,Circulation2006114(7):e257–354。尽管心房颤动通常是无症状的，但其可造成心悸或胸疼。长期的心房颤动通常导致发展出充血性心力衰竭和/或中风。随着心脏试图代偿降低的心效率发展出心力衰竭，同时当血栓在心房中形成、经过血流中并停留在大脑中时会发生中风。也可以这种方式发展出肺动脉栓塞。

美国专利5,223,510公开了苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚和吲嗪的烷基氨基烷基衍生物、其制备方法以及包含它们的组合物。WO2013/014480公开了决奈达隆的制备方法，包括如下所示将式(II)的化合物还原为式(I)的化合物：

WO2012/127174公开了涉及Fries重排的方法，其例如将式(8)的化合物转化为式(9)的化合物，随后使式(9)的化合物与二丁基氨基丙基氯偶联以获得式(I)的化合物。

欧洲专利申请EP2617718A1公开了决奈达隆的制备方法，包括使中间体与二丁基氨基丙醇反应，其中L为离去基团。

尽管存在上述公开，仍需要替代的或改进的决奈达隆的制备方法。

发明内容

本发明提供了一种制备式I的决奈达隆或其可药用盐的方法，

该方法包括以下步骤：

a.如下所示，在路易斯酸以及合适的溶剂的存在下使式(1)的化合物与式(2)的化合物反应以形成式(3)的化合物：

b.如下所示，在合适的催化剂以及合适的溶剂的存在下，使式(3)的化合物与N-苄基甲磺酰胺(MeSO₂NHBn)反应以形成式(4)的化合物：

c.如下所示，在合适的碱和合适的溶剂的存在下使式(4)的化合物与二丁基氨基丙醇反应以形成式(5)的化合物：

d.如下所示，使式(5)的化合物与合适的脱保护剂反应以形成式(I)的化合物：

本发明还提供了一种制备决奈达隆酸加成盐的方法，

其包括以下步骤：

a.如下所示，在路易斯酸和合适的溶剂的存在下使式(1)的化合物与式(2)的化合物反应以形成式(3)的化合物：

b.如下所示，在合适的催化剂和合适的溶剂的存在下使式(3)的化合物与N-苄基甲磺酰胺(CH₃SO₂NHBn)反应以形成式(4)的化合物：

c.如下所示，在合适的碱和合适的溶剂的存在下使式(4)的化合物与二丁基氨基丙醇反应以形成式(5)的化合物：

d.如下所示，使式(5)的化合物与合适的脱保护剂反应以形成式(I)的化合物：

以及

e.如下所示，使式(I)的化合物与合适的酸(HA)和合适的溶剂反应以获得式(I)化合物的酸加成盐：

本发明还提供了一种制备式(I)的决奈达隆或其可药用盐的方法，

该方法包括以下步骤：

a.如下所示，在路易斯酸和合适的溶剂的存在下使式(1)的化合物与式(2)的化合物反应以形成式(3)的化合物：

b.如下所示，使式(3)的化合物与Boc保护的甲磺酰胺和合适的催化剂以及合适的溶剂反应以形成Boc保护的式(6)的化合物：

c.如下所示，使式(6)的化合物与二丁基氨基丙醇、合适的碱和合适的溶剂反应以形成式(7)的化合物：

d.如下所示，使式(7)的化合物与合适的酸和合适的溶剂反应以形成式(I)的化合物：

以及

e.任选地，如下所示，使式(7)的化合物与足够量的合适的酸反应以形成式(I)化合物的酸加成盐：