[发明专利]用于制备交联的透明质酸产物的方法

权利要求书

1.一种用于制造交联的透明质酸(HA)产物的方法，所述方法包括：

(a)通过使HA与一种或更多种多官能的交联剂在水溶液中反应来开始HA的交联以获得活化的HA；

(b)将未反应的交联剂从所述活化的HA中除去；以及

(c)通过在不添加任何另外的交联剂下，使所述活化的HA经受另外的交联条件完成所述活化的HA的交联以获得交联的HA产物；其中完成交联步骤(c)在液体沉淀介质和沉淀形式的所述活化的HA的悬浮液中进行。

2.根据权利要求1所述的方法，其中除去步骤(b)包括：

(b1)使所述活化的HA在液体沉淀介质中沉淀以获得包含所述液体沉淀介质和沉淀形式的所述活化的HA的悬浮液；以及

(b2)将未反应的交联剂从沉淀的、活化的HA的所述悬浮液中除去。

3.根据权利要求2所述的方法，其中除去子步骤(b2)包括用液体沉淀介质洗涤所述沉淀的、活化的HA。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述完成交联步骤(c)包括：

(c1)使所述活化的HA在液体沉淀介质中沉淀以获得包含所述液体沉淀介质和沉淀形式的所述活化的HA的悬浮液；以及

(c2)通过在不添加任何另外的交联剂下，使沉淀的、活化的HA的所述悬浮液经受另外的交联条件完成所述活化的HA的交联以获得交联的HA产物。

5.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述液体沉淀介质包含大于65wt％的水溶性有机溶剂。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述水溶性有机溶剂是乙醇。

7.根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其中开始交联步骤(a)提供凝胶形式的活化的HA。

8.根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其中所述交联剂选自由二乙烯砜、多环氧化合物和双环氧化合物组成的组。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述交联剂是1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)。

10.根据权利要求1-4的任一项所述的方法，还包括以下步骤：

(d)使来自步骤(c)的沉淀的、交联的HA产物经受非沉淀条件；以及

(e)将非沉淀形式的所述交联的HA产物分离。

11.根据权利要求1-4的任一项所述的方法，包括将所述交联的HA产物灭菌的步骤。

12.根据权利要求1-4的任一项所述的方法，包括在步骤(c)中的最终交联之前步骤(a)中所获得的活化的HA的合意形状的制备。

13.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(a)中所获得的活化的HA的合意形状的制备发生在步骤(b)中将未反应的交联剂从所述活化的HA中除去之前。

14.根据权利要求12所述的方法，其中所述合意的形状是具有0.1-5.0mm大小的颗粒。

15.根据权利要求13所述的方法，其中所述合意的形状是具有0.1-5.0mm大小的颗粒。

16.根据权利要求12所述的方法，其中所述合意形状是绳、网或膜。

17.根据权利要求13所述的方法，其中所述合意形状是绳、网或膜。

18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述合意形状是绳，所述绳具有5:1或更高的在其长度和其宽度之间的比。