[发明专利]微粒的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及含有有效成分且平均粒径为100μm以下的微粒及其制造方 法。本发明还涉及包含含有有效成分且平均粒径100μm以下的微粒的药物、 食品及饲料。

背景技术

市售有含有生理活性成分的各式各样的医药品、食品。生理活性成分有 时在制造过程、产品的保存过程、进而给予到体内后会因分解、变性而失去 其活性。例如，蛋白质、多肽等生理活性物质在胃内通过与胃酸和胃蛋白酶 的作用而被分解、失活，几乎失去其生物活性。由于大多数生理活性物质在 肠管中被吸收后而发挥功能或者在肠管中起作用，因此需要使生理活性成分 在到达肠管之前不发生分解、变性。

作为医药用途中的肠溶性包衣剂、肠溶性胶囊原材料、基质原材料，可 以使用丙烯酸类聚合物(EUDRAGIT(注册商标))、羟丙甲纤维素邻苯二甲 酸酯(HPMCP)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀 酸酯(HPMCAS)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)等肠溶性高分子。由于这 样的肠溶性包衣剂溶解于有机溶剂而使用，因此大多不适用于因微量的有机 溶剂就会失活的蛋白质、多肽等生理活性物质。由于这些包衣剂、肠溶性胶 囊原材料、以及基质原材料限定于医药用途，因此在食品、饲料的用途中可 以使用源自天然产物的虫胶、玉米醇溶蛋白等。作为使用了这样的源自天然 产物的原材料的例子，公开了：用肠溶性薄膜包覆或者填充到肠溶性胶囊中 来保护蛋白质、多肽的方法(专利文献1)；基质型肠溶性·缓释性组合物(专 利文献2)；通过逐滴滴加(drop-wise)的制造方法(非专利文献1、2)；在 液体中进行固化的方法(专利文献3、非专利文献3)等。

这些使用了天然产物的方法可以适用于片剂、或颗粒状的医药品、补充 剂，但由于粒径过大而不能添加到其他形状的大多食品、医药品中。例如， 若在食品中添加粒径大的颗粒，则食用时会有异物感。为了更具有通用性， 迄今为止正在制造微米级大小的颗粒(微粒)，并且还尝试将其添加到医药 品、饲料、食品中。但是，难以将肠溶性包衣剂、基质型缓释性制剂、液中 固化法应用到微粒，几乎没有报告。这些方法用称为壳材的保护片剂、胶囊 的物质将生理活性成分基质化、或者将成分包覆，但若颗粒的粒径变小，则 这些保护成分的效果大幅降低。例如，假定颗粒是完美的球体，则直径为1 毫米的颗粒与10微米的颗粒相比，10微米颗粒的直径是1毫米颗粒的1/100， 相反单位体积的表面积却大100倍。由于微粒、微粒体并不是完美的球体， 因此表面积变得更大。基于这样的理由，需要对对象生理活性成分使用大量 的包衣剂、基质材料以及肠溶性原材料，而且单位体积的表面积的差别变得 特别大，因此有难以获得由包衣、胶囊剂带来的保护成分的效果。这些问题 是医药品用肠溶包衣剂和源自天然产物的成分均共同的问题。

报道了包含无缝胶囊和基质的多单元片剂，所述基质由EUDRAGIT等丙 烯酸类聚合物、羟丙基纤维素、甲基纤维素等纤维素类、硬化油等油脂类构 成(专利文献4)。由于是包含基质的多单元片剂，因此与以往对片剂进行包 衣的方法相比，制造方法的通用性高，但为仅适用于片剂的方法，有无法直 接应用于颗粒剂、液体制剂等医药品的问题。此外，由于此处使用的 EUDRAGIT等丙烯酸类聚合物、羟丙基纤维素、甲基纤维素等纤维素类的用 途仅限定于医药用途，因此也有无法用于一般的食品、饲料的用途的问题。 此外，由于在冷却油中释放活性物质和明胶液来制造，因此最终产品的多单 元片剂中不得不含有油，否则就需要新追加去除油并洗涤的工序。

作为基质型缓释性制剂，报道了包含鱼类生长激素(分子量约2～3万的 多肽)和肠溶性高分子的基质制剂(专利文献5)。该方法中，能够制造比片 剂小的毫米尺寸的颗粒，但由于是在氨水中将鱼类生长激素和肠溶性高分子 溶液溶解后使其冻干来制造，因此有制造工序复杂且成本高的问题。在冻干 之后需要进一步粉碎，但即使进行了粉碎，也难以以低成本制造从微米级到 纳米级尺寸的微粒、微粒体。此外，还有如下问题：为了保持肠溶性，对于 鱼类生长激素和肠溶性高分子的配混比率，需要使肠溶性高分子相对于鱼类 生长激素为5倍以上。另外，根据药事法，所使用的肠溶性高分子被限定为 仅用于医药用途，因此不能够用于一般的食品、饲料的用途。制造过程中使 用的氨水在日本被指定为准药物有害物质·危险品，在其他国家几乎所有的 食品、饲料的用途都受限，不能使用。