[发明专利]用于加速斑块消退的组合物和治疗方法

说明书

本申请要求2013年8月21日提交的美国临时专利申请号 61/868,386的优先权，该案据此以引用的方式整体并入本文。

本公开涉及治疗和/或预防动脉粥样硬化和相关病症的方法，该 方法是经由使用瑞舒伐他汀[(3R，5S，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-(N-甲基甲 磺酰胺基)-6-(丙-2-基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基庚-6-烯酸]或其药学上可 接受的盐和RVX-208[2-(4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲 氧基喹唑啉-4(3H)-酮]或其药学上可接受的盐的组合疗法来进行。

在西方国家，心血管疾病(CVD)是发病率和死亡率的主要原因。 CVD的根本原因是由于动脉粥样硬化，即动脉中的胆固醇积聚形成 动脉粥样硬化斑块，而引起动脉硬化和变窄。它存在于身体的所有血 管床中，包括(但不限于)冠状动脉、脑部和外周(腿和手臂)。动脉粥 样硬化是例如冠心病、中风、痴呆、认知障碍、肾病和外周动脉疾病 的疾病的主要推动因素。

被广泛接受的是高血清水平的低密度脂蛋白(LDL)是动脉粥样硬 化开始和进展的原因，而高血清水平的高密度脂蛋白(HDL)则是预防 或甚至消退动脉粥样硬化的原因。T.Gordon等，″HignDensity LipoproteinasaProtectiveFactorAgainstCoronaryHeartDisease：The FraminghamStudy″Am.J.Med.62：707-714(1977)；G.Assmann等，The MünsterHeartStudy(PROCAM).ResultsofFollow-upat8Years″Eur. HeartJ.19(A)：A2-A11(1998)。

目前采用各种治疗方法用于治疗CVD和与CVD和异常胆固醇 水平相关的病状。这些治疗方法中的许多是通过降低胆固醇水平，尤 其是LDL水平来起作用的。在这些治疗方法中最流行且有效的是他 汀(statins)，一类抑制胆固醇生物合成并防止动脉斑块积聚的化合物。 已显示他汀施用会降低LDL水平并大幅度减少冠状动脉事件和死亡。 T.R.Pedersen等，″RandomisedTrialofCholesterolLoweringin4444 PatientswithCoronaryHeartDisease：TheScandinavianSimvastatin SurvivalStudy(4S)″Lancet344：1383-1389(1994)。然而，单独他汀疗 法不足以完全治疗CVD并且存在大量的残余风险。P.Libby，″The ForgottenMajority：UnfinishedBusinessinCardiovascularRisk Reduction″J.Am.Coll.Cardiol.46(7)：1225-1228(2005)。因此，非常 需要发展补充当前疗法以实现心血管事件更有效的减少的新治疗策 略。

一种最新的治疗方法是提高HDL或载脂蛋白A-I(ApoA-I)(HDL 的主要蛋白质组分)的水平以促进逆向胆固醇转运(RCT)。RCT对动脉 粥样硬化中的HDL的保护作用抑制血管LDL积累、发炎、氧化、内 皮损伤和血栓形成[E.A.Fisher等，″High-DensityLipoproteinFunction， Dysfunction，andReverseCholesterolTransport″Arterioscler.Thromb. Vase.Biol.32：2813-2820(2012)]，这支持对解决这种残余风险的HDL 升高疗法的需求。增加HDL的治疗方法包括烟酸、贝特类(fibrates)、 ApoA-I模拟物、CETP抑制剂等。此外，越来越明显，HDL粒子的 功能性和HDL水平一样重要。A.V.Khera等，″CholesterolEfflux Capacity，High-DensityLipoproteinFunction，andAtherosclerosis″N. Engl.J.Med.364：127-35(2011)。因此，非常需要发展增加HDL、尤 其是HDL功能性以实现心血管事件更有效的减少的新治疗策略。