[发明专利]细胞毒性T细胞应答调节物

说明书

本发明涉及选择性结合感觉受体或者选择性改变感觉受体表达的化合物，其用于治疗或预防与病理性的细胞的细胞毒性T细胞(CTL)应答相关之疾病的方法。此外，本发明涉及用于检测感觉受体的物质，其用于用来诊断患者中细胞对CTL应答之抗性的方法。本发明还包括用于在体外测定细胞对CTL应答之抗性的方法，以及用于鉴定影响细胞对CTL应答之药剂的方法。

本发明涉及选择性结合感觉受体或选择性改变感觉受体表达的化合物，其用于治疗或预防与病理性的细胞的细胞毒性T细胞(CTL)应答相关之疾病的方法。此外，本发明涉及用于检测感觉受体的物质(mean)，其用于用来诊断患者中细胞对CTL应答之抗性的方法。本发明还包括用于在体外测定细胞对CTL应答之抗性的方法，以及用于鉴定影响细胞对CTL应答之药剂的方法。

如今，众所周知，外周免疫耐受性在诸如癌症的数种疾病中，以及在预防自身免疫病中起重要作用。在癌症患者中，肿瘤细胞经常使用免疫检查点来避免免疫识别，从而造成对免疫治疗的抗性(Rabinovich等，2007，以及Zitvogel等，2006)。因此，成功的免疫治疗取决于根据免疫敏感性或其肿瘤抗性的有效患者分类，或者取决于相应免疫检查点途径的功能性阻断(Pardoll，2012)。

在治疗与免疫敏感性和/或免疫检查点途径的功能性阻断相关的疾病中，许多最具前景的治疗策略与通常涉及细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)应答之基于T细胞的免疫治疗相关，例如示例性地基于T细胞的癌症免疫治疗。癌症免疫治疗的领域现状——涉及用肿瘤特异性CTL的过继性细胞疗法或抗原特异性疫苗——已经同时开发出了在患者中诱导功能强大的T细胞应答的方案(Gao等，2013)。

然而，这些疗法面临着癌细胞对特异性T细胞攻击具有抗性的缺点(Rabinovich等，2007)。实际上，许多肿瘤对CTL杀伤的抗性限制了基于T细胞的癌症免疫治疗的成功。

因此，如今仍然存在大量不能充分响应基于T细胞的免疫治疗的患者。

因此迄今为止，既不知道原因，也未得到令人满意的克服这种抗性的治疗方法。至今甚至未得到令人满意的至少能够对特定免疫治疗的有效性提供预后的诊断方法。

已试图通过阐明分别由肿瘤和T细胞之间的CD80/86-CTLA4和PDL1-PD1相互作用引起的主要免疫调节途径来克服这些问题(Blank等，2004，和Chambers等，2001)。阻断针对这些表面表达蛋白质的抗体可以增强抗肿瘤免疫，并且已经成功应用于临床试验(Brahmer等，2012，Topalian等，2012，van Elsas等，1999，2011年3月25日的FDA新闻稿“FDA approves new treatment for a type of late-stage skin cancer”以及Weber，2007)。

然而，临床研究已经报道了大量无响应患者缺少这些分子的瘤内表达(Topalian等，2012)。实际上，多种免疫抑制途径之间的协同合作维持了对肿瘤的免疫耐受性，其可解释为何仅阻断一个免疫检查点节点仍会致使肿瘤逃脱(Berrien-Elliott等，2013，以及Woo等，2012)。对于在这些免疫抑制途径中起重要作用的分子因素依然知之甚少。一个原因是，由于缺少能够使得定性和定量分析肿瘤和T细胞之间的异源细胞与细胞相互作用的稳健高通量测定，因此免疫检查点分子的全面检测具有技术挑战性。至今，本领域内只建立了少数用于鉴定这些分子因素在CTL应答受损中发挥作用的策略，其依靠干扰素γ(IFN-γ)释放作为抗肿瘤免疫活性的指示(Bellucci等，2012，以及Hill和Martins，2006)。此外，因为只通过免疫细胞的IFN-γ分泌不总是与细胞的细胞毒性相关(Bachmann等，1999，以及Slifka等，1999)，所以至今开发的方法不尽如人意。

结果，至今只有少数在CTL应答受损中发挥作用的分子因素和少数免疫抑制配体已经被鉴定。因此，如今对鉴定这些分子因素及以其为分子靶标结构进行靶向的化合物仍然存在未被满足的需求。