[发明专利]用于以低的日剂量施用的含富马酸二甲酯的药物组合物在审

专利信息
申请号: 201480047438.3 申请日: 2014-08-26
公开(公告)号: CN105682648A 公开(公告)日: 2016-06-15
发明(设计)人: C.加莱茨卡;C.伦德费尔特;R.鲁普;P.M.安德森 申请(专利权)人: 前进制药公司
主分类号: A61K9/28 分类号: A61K9/28;A61K31/225
代理公司: 中国专利代理(香港)有限公司 72001 代理人: 段菊兰;彭昶
地址: 丹麦哥*** 国省代码: 丹麦;DK
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摘要:
搜索关键词: 用于 剂量 施用 含富马酸 二甲 药物 组合
【说明书】:

发明领域

本发明涉及含富马酸二甲酯(DMF)的药物组合物。更具体地,本发明涉及用于通过施用在410mg±5%或400mg±5%范围内的低的日剂量的富马酸二甲酯来治疗高增生性(hyperproliferative)、炎性或自身免疫性疾病的口服使用的药物组合物,其中所述药物制剂呈溶蚀性骨架片剂(erosionmatrixtablet)的形式。

发明背景

富马酸酯,即富马酸二甲酯与富马酸氢乙酯的盐的组合已持续多年被用在银屑病的治疗中。所述组合以商品名Fumaderm?进行销售。它呈用于口服使用的肠溶衣片剂的形式。

可获得两种不同的剂量强度的Fumaderm?(Fumaderm?initial和Fumaderm?):

旨在基于单独(individually)剂量方案中施加所述两种强度,所述剂量方案以剂量逐步增加的Fumaderm?initial开始,和随后在例如3周的治疗之后,换成Fumaderm?。但是,频繁出现的副作用导致一些患者在治疗早期就停药(discontinuation)。预期胃肠副作用和潮红可至少部分由处方制剂的释放性质来解释,其导致肠粘膜上的高局部药物浓度和随后的高药物代谢物血浆浓度。

为降低副作用,EP-A-1131065、EP-A-1059920和EP-A-1123092建议含有DMF和/或MMF的微片剂的制备。

降低非期望的副作用的另一方法是如在WO2006/037342A2中所公开的控释制剂的制备。

此外,在WO2010/079222A1中公开了特定的控释制剂。此类控释制剂包含在溶蚀性骨架片剂中的一种或更多种富马酸酯,所述溶蚀性骨架片剂具有比本领域中常见的肠溶衣更薄的肠溶衣。在WO2010/079222中公开的药物制剂显示极好的药物动力学参数。

2008年,Kappos等人公开了关于口服富马酸酯制剂“BG00012”在患有复发-缓解型多发性硬化的患者中的效力和安全性的IIb期研究结果。研究结果显示关于主要终点(脑疾病活动,包括Gd+损害和新的或新扩大的T2-高信号损害的平均总数),与安慰剂相比,120mg/天的剂量和360mg/天的剂量都不表现统计上的显著差异。与安慰剂相比,发现仅720mg/天的剂量具有统计上的显著效果。

在那之后,随后的III期临床研究(DEFINE和CONFIRM)显示,在多发性硬化的治疗中,480mg/天的DMF的剂量在几乎每个所测量的终点都具有与720mg/天的剂量相类似的效力。

在临床试验中施用的DMF制剂和给药方案已与潮红和胃肠(GI)副作用相关联,所述胃肠副作用例如腹泻、胃疼、胃痛、腹痛、腹部绞痛(abdominalcramps)、恶心、气胀、里急后重、腹中积气、大便次数增多、饱胀感和/或上腹部绞痛。

鉴于以上内容,通过本发明欲解决的目的是降低用于治疗高增生性、炎性或自身免疫性疾病的有效的口服制剂中的富马酸二甲酯的日剂量。

发明公开

已令人惊讶地发现解决以上目的的方案是使用剂量为每天410mg±5%或每天400mg±5%的作为溶蚀性骨架片剂中唯一活性成分的富马酸二甲酯。

溶蚀性骨架制剂将使得活性成分DMF在肠内腔(entericlumen)内能够缓慢且受控的释放。缓慢的释放使得肠免疫系统甚至在吸收进入体循环之前和在吸收过程期间,能够持续延长的时间段暴露于有效成分(activeprinciple)。除了全身性药理作用之外,该局部暴露局部诱导免疫调节。除了可能的全身效应之外,这些局部调节的免疫细胞介导全身性药理作用。通过这种缓慢且受控的释放,改善了DMF对于局部免疫系统中的细胞的活性,使得每天410mg±5%或400mg±5%的意想不到的低剂量水平的药物的药理活性成为可能。

更具体地,本发明涉及以下方面:

根据第一个方面,本发明针对用于治疗高增生性、炎性或自身免疫性疾病的口服使用的药物组合物,其中所述组合物呈包含片芯和一种或更多种包衣的溶蚀性骨架片剂的形式,其中所述片芯包含

i)10重量%至80重量%的作为活性物质的富马酸二甲酯,和

ii)1重量%至50重量%的一种或更多种速率控制剂,

其中所述一种或更多种包衣中的至少一种是以所述芯的1.5重量%至3.5重量%的水平施加的肠溶衣,并且

其中待向需要治疗高增生性、炎性或自身免疫性疾病的对象施用的富马酸二甲酯的剂量为每天410mg±5%或400mg±5%。

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