[发明专利]预防骨关节炎的方法和化合物

说明书

本申请涉及利用抑制AMPA和KA谷氨酸受体(GluR)中的一种或两种的化合物预防早期或晚期的创伤后骨关节炎的治疗剂和药物组合物，其用途以及方法。

本发明涉及利用抑制(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸)(AMPA)和红藻氨酸(KA)谷氨酸受体(GluRs)中的一种或两种的化合物，预防早期或晚期的创伤后骨关节炎的治疗剂和药物组合物，其用途以及方法。

骨关节炎(OA)为涉及关节软骨和骨，特别是软骨下骨的机械异常的退变性关节病，如关节退变。骨改变通常在软骨丧失之前。它可以由多种因素引起，包括遗传、发育、代谢和力学。在后面的情况下，急性创伤如在个体生命的某一阶段的关节或肢体的损伤可促成后期的病况，在一些情况下相当迟，即5-15年后。的确，在NHS每年为矫正半月板撕裂实施的95,000例前交叉韧带重建(ACL)手术和38,000例关节镜检查中，受治疗的患者有50％在5-15年后发展为早期OA。这些患者中的一部分继续需要全关节置换治疗，这是极其常见且昂贵的方案，经受膝关节置换手术的患者有高达20％未成功。类似地，膝关节半月板撕裂和任何关节中的肌腱/韧带/关节盘损伤易于关节退变，在多年之后最终导致骨关节炎。

OA的症状可以包括关节疼痛，导致活动丧失、压痛、僵硬、锁闭、以及有时积液。患者还可能经受肌肉痉挛和肌腱收缩。偶尔地，关节还可能充满液体。由于活动减弱，邻近的肌肉可能萎缩，并且韧带可能变得更加松弛。

尽管体内的任何关节都可能被影响，但是OA通常受累手、脚、脊柱和较大的负重关节，如髋和膝关节。随着OA的发展，受累关节形状改变、僵硬且疼痛，并且通常在轻微使用时感觉稍好，但是过度或长期使用时感觉更差，因而将该疾病与类风湿性关节炎区分开。此外，并且更深远地，基于RA是自身免疫性的全身性疾病，而OA不涉及全身性的免疫应答且是局部性的，OA可以与RA区分开来。

在较小的关节(如手指)中，可能形成被称为希伯登氏结节(远端指间关节处)和/或布夏尔氏结节(近端指间关节处)的硬骨肿大，并且尽管它们不一定疼痛，但是明显限制了手指的活动。位于脚趾的OA导致拇囊炎的形成，使其变红或肿胀。一些人在其经受任何疼痛之前，注意到了这些身体变化。

在美国，OA是关节炎的最常见形式，并且是慢性残疾的主要原因。它在美国影响了近2700万人，在英国影响了约8百万人。膝关节OA是最常见的肌肉骨骼疾病之一，影响了近2亿5千1百万人。在这些人群中，特别值得关注的是超过30％的患有急性前交叉韧带(ACL)或半月板损伤的患者在损伤后5年内发展为放射学(radiographic)膝关节OA。关节创伤可能导致一系列急性损伤，包括骨软骨骨折、韧带或半月板撕裂以及关节软骨损伤。这通常与关节内出血有关，并且引起创伤后关节炎症。尽管解决了急性症状并且可以手术修复一些损伤，但是关节损伤引起了软骨、骨和其它关节组织中的慢性重建过程，这引发了合成代谢和分解代谢过程之间的炎性和代谢失衡，组织重建和生物力学变化。这些生物力学和生物化学变化之间的相互作用将进程引导退变性关节病，这最终导致关节衰退。

因此，存在暗示损伤具有发展为关节退变和OA的可能性的有力证据。确实，这导致了被称为创伤后骨关节炎(PTOA)的OA疾病的子集的定义，即多年之后可能导致OA的损伤继发性退变性关节病。在年轻人和活跃个体如参与运动的那些个体中特别普遍，在运动期间会增加持续此类损伤的风险。因此，其可被定义为损伤之前正常关节存在，损伤时结构受损且该关节未受全身性疾病损坏(Pickering,1984)。关节创伤受累全部关节组织，导致可能发展为关节退变并随后发展为OA的生理学、生物力学和生物化学变化。