[发明专利]使用靶基因表达的数学建模评价PI3K细胞信号传导途径活性

说明书

发明领域

本发明总体涉及生物信息学、基因组加工、蛋白质组加工和相关技术的领域。更具 体地，本发明涉及一种方法，所述方法包括至少基于医学主体的组织和/或细胞和/或体液 的提取样品中测量的PI3K细胞信号传导途径的一种或多种靶基因的表达水平推断医学主 体的组织和/或细胞和/或体液中的PI3K细胞信号传导途径的活性。本发明还涉及一种装 置，所述装置包含经配置以执行此方法的数字处理器、存储可由数字处理设备执行以执行 此方法的指令的非临时性存储介质和包含用于引起数字处理设备执行此方法的程序代码 装置的计算机程序。

发明背景

基因组和蛋白质组分析已经基本上实现了医疗领域诸如肿瘤学中的临床应用，并且是 其潜在希望，其中已知多种癌症与基因组突变/变异和/或特定基因的高或低表达水平的特 定组合相关，其在癌症的生长和进化（例如，细胞增殖和转移）中起作用。

例如，筛选乳腺癌样品中的细胞膜上的HER2受体的过表达目前是经执行用于鉴定 适用HER2抑制剂诸如曲妥珠单抗（Trastuzumab）的患者的标准测试。ERBB2基因的过表达 （其导致细胞膜上的HER2受体的过表达）存在于约25％至30％的所有乳腺癌中，并且与增加 的疾病复发和不良预后相关。然而，HER2受体的表达决不是用于驱动肿瘤生长的决定性指 标，因为HER2受体引发的信号传导可以例如受下游细胞信号传导途径抑制。这也似乎反映 于用曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌患者中的26%的初始响应率(CharlesL.Vogel, 等人,“EfficacyandSafetyofTrastuzumabasaSingleAgentinFirst-Line TreatmentofHER2-OverexpressingMetastaticBreastCancer”,Journalof ClinicalOncology,Vol.20,No.3,February2002,第719至726页)。除此之外，HER2 受体下游的细胞信号传导途径也可被HER2受体下游的蛋白的突变/过表达活化，导致无法 通过测量HER2表达水平来检测的相对侵袭性肿瘤类型。因此，期望能够提高表征具有肿瘤 （例如，乳腺癌）的患者的可能性，所述肿瘤至少部分由HER2受体下游的细胞信号传导途径 中存在的作用驱动。

发明概述

本发明提供了如本文公开的新且改进的方法和装置。

根据本发明的主要方面，以上问题通过使用靶基因表达的数学建模来推断PI3K细 胞信号传导途径的活性的方法来解决，即包括以下的方法：

-至少基于医学主体的组织和/或细胞和/或体液的提取样品中测量的PI3K细胞信号 传导途径的一种或多种靶基因的表达水平推断所述医学主体的组织和/或细胞和/或体液 中的PI3K细胞信号传导途径的活性，其中所述推断包括：

-测定医学主体的组织和/或细胞和/或体液的提取样品中的FOXO转录因子（TF）元件 的水平，所述FOXOTF元件控制PI3K细胞信号传导途径的一种或多种靶基因的转录，所述测 定至少部分基于评估将PI3K细胞信号传导途径的一种或多种靶基因的表达水平与FOXOTF 元件的水平关联的数学模型；

-基于所述医学主体的组织和/或细胞和/或体液的提取样品中的FOXOTF元件的测定 水平推断所述医学主体的组织和/或细胞和/或体液中的PI3K细胞信号传导途径的活性，

其中所述推断通过使用所述数学模型的数字处理设备来执行。