[发明专利]用卤代烷基胺减少神经元细胞死亡的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年9月6日提交的美国临时专利申请号 61/874,865的权益，并通过对它的引用并入该临时申请的本公开内容。

技术领域

本申请涉及包含卤代烷基胺(例如，酚苄明)的药物组合物，以 治疗具有创伤性脑损伤(TBI)和/或中枢神经系统中的短暂缺氧/缺血状 况(condition)的受试者。这样的状况可能导致神经元细胞中的氧化 性损伤、细胞凋亡或坏死。公开的药物组合物和方法减少由这些状况 引起的神经元细胞损伤或死亡的发生。

背景技术

中风在临床上被定义为血管起源的一种快速发展的综合征，其将 自身表现为大脑功能的局部丧失。在更严重的情形下，大脑功能的丧 失是总体性的。中风可以归类为两大类：“缺血性中风”(约87％)和“出 血性中风”(约10％)。当向脑的血液供给突然中断时，发生缺血性中风。 当血管位于脑破裂(其导致血液的渗漏和直接在脑组织中积累)中或 周围时，发生出血性中风。另外，患者可能经历短暂缺血发作，这指 示将来发展更严重发作的高危。中风也包括蛛网膜下腔出血(约3％)。 中风的征状经常包括麻木或虚弱，特别是在身体的一侧上；突然的意 识错乱或难以发表或理解演讲；突然的单眼或双眼的难以观看；突然 的难以行走；头晕；或平衡或协调的丧失。尽管最近在理解中风机制 方面有进展，中风管理仍然不是最佳的。

中风是世界上第三大死亡原因，仅在心脏病和癌症之后。仅在美 国，每年大约780,000人经历中风。在美国中风的花费超过430亿美 元，包括直接和间接花费。直接花费占总量的约60％，且包括住院期、 医师的费用和康复。这些花费通常在前3个月达到15,000美元/患者； 但是，在大约10％的病例中，花费超过35,000美元。间接花费占剩余 部分，且包括中风受害者的生产力损失和家族成员护理人员的生产力 损失(NationalInstituteofNeurologicalDisordersandStroke, NationalInstitutesofHealth,Bethesda,Md.)。

中风的风险随着年龄增加。55岁以后，患中风的风险每十年倍增， 大约40％的个体在他们的八十几岁患上中风。并且，患第二次中风的 风险随时间增加。在第一次中风以后5年，患第二次中风的风险是 25-40％。随着生育高峰一代的年龄，中风事件的总数反映为大幅增加。 并且由于群体中超过65岁的部分随着生育高峰达到他们的黄金年龄 而增加，中风相关的治疗的市场大小将大幅增加。并且，对有效治疗 的需求将急剧增加。

创伤性脑损伤(TBI)经常由运动或娱乐相关的损伤造成，它在美国 是一个国家健康担忧。基于CDC和美国医院急诊科统计，据估计每 年有110万人寻求TBI的住院治疗(CDC:MMWRWeekly. NonfatalTraumaticBrainInjuriesfromSportsandRecreation Activities,2007年7月27日；56(29)；733-737)。运动和娱乐相关的TBI 损伤的最高比例与10-14岁之间的男性和女性有关。TBI也常见于军 事情形中，此时脑损伤可能源自例如直接撞击、穿透物体(诸如子弹 和榴霰弹)和由爆炸造成的冲击波。

急性脑炎症最经常涉及TBI，并且大多数TBI被归类为轻度的。 但是，即使轻度的TBI也可以影响人的返回学校或工作的能力，且可 以导致长期认知问题或其它问题。另外，重复的和/或严重TBI可以导 致身体问题、认知问题、行为问题或情绪问题，并导致各种长期的、 消极的健康效应，诸如记忆丧失、行为变化和增加的抑郁症风险。所 以，预防措施对于TBI而言是合乎需要的。特别关心的是用于减少由 TBI诱导的神经病理学的第一期或第二期的有效治疗的缺乏。

由于TBI代表异源损伤，已经证实新颖神经保护剂的开发是困难 的。尽管显然在中风和TBI之间存在显著差异，导致神经病理学的机 制存在相似性。两种损伤都会诱导炎症、活性氧(ROS)、活性氮(RNS)、 兴奋性中毒、钙调节异常和细胞凋亡的发展。TBI还会导致受剪切力 的血管，从而导致受损的血流量和缺血。