[发明专利]用于体内器官组织的体外模型化的装置

说明书

一种用于体外模型化体内器官组织的装置(201)，包括：具有至少一个通入室(213)的第一体部(207)、具有至少一个培养室(221)的第二体部(205)和将所述至少一个通入室(213)与所述培养室(221)分隔开的培养膜(206)。该装置还包括具有带有至少一个限制腔的至少一个致动室(220)的第三体部(203)、和将所述至少一个培养室(221)与所述至少一个致动室(220)分隔开的致动膜(204)。利用根据本发明的装置，可以提供鲁棒的致动系统，其不依赖于致动膜材料的机械性能，也不依赖于压力，并且允许模仿组织、特别是肺泡的三维变形。

技术领域

本发明涉及根据独立权利要求1的前序部分的装置。这种装置包括具有至少一个通入室的第一体部、具有至少一个培养室的第二体部和将所述至少一个通入室与所述培养室分隔开的培养膜，该装置可以用于对体内器官组织进行体外模型化。

背景技术

医药业目前正在致力于反思可以更高效地执行的研究和开发的方式。需要解决的一个重要问题是能够在开始昂贵的临床试验之前预测化合物对人体的毒性和功效的高效和可复制的药物发现模型的缺乏。

同样，医药公司以及公共和监管当局正在寻找替代的体外动物试验方法。动物试验糟糕地预测人体反应，在伦理上有争议并且昂贵。然而，能够预测化合物对人体的毒性的高效和可复制的体外模型的缺乏是在毒性测试中需要解决的一个障碍。

对于肺的体外模型尤其如此，其原因在于发生气体交换的下呼吸道中存在复杂的细胞微环境。肺的体内状态如气液界面、呼吸运动、液体在上皮层上和内皮处引发的剪应力等特别复杂，这是迄今为止不存在精确的体外肺泡模型的原因。

已知的肺体外模型如跨室系统(transwell system)可以复制肺泡与血管内皮之间的组织界面，但既无法复制生理呼吸的机械过程，也无法复制血流引发的剪应力以及可溶产物和细胞排泄的废物的去除。此外，跨室膜厚度典型地在10微米与20微米之间，其大约是体内尺寸的1到3个数量级。这可能会严重妨碍上皮-内皮信号传递。

在此背景下，基于微流体技术的研究平台目前已出现并具有提高体外模型精度和实验效率的潜力。例如，仅近三年来报告了微制作的生物人工肺模型。

WO 2010/009307 A2中记载了利用上皮/内皮细胞的联合培养的呼吸用芯片肺(lung-on-a-chip)。该芯片肺由通过薄的多孔和可拉伸的膜分离的两个叠加微通道构成，所述膜由聚二甲硅氧烷(PDMS)制成。通过改变相邻通道中的压力——这允许薄的多孔膜附着在其上的微通道的壁的变形——来周期性地直线拉伸在其上培养上皮和内皮细胞的该膜。

然而，WO2010/009307A2所展示的致动原理存在重大的局限性。事实上，薄膜的应力水平的精度直接依赖于通道内壁的偏转(即挠曲， deflection)幅度，该偏转幅度又是多个参数的函数，特别是壁材料的机械性能和几何结构以及致动压力，这些全都需要被精确地控制。此外，该装置的基于两部分——上部和下部(薄膜被置于其间)——的组件的结构需要精确对准以保证通道壁的机械性能的批次再现性。

至少这些因素不允许对薄膜的拉伸水平和最终在该膜上培养的细胞的精确控制。因此，该装置的制作过程必须极为精确，这增加了制造成本和/ 或可能需要根据对各装置施加的压力对膜中的应力进行昂贵的校准。此外，该装置的多个方面仅近似地复制肺泡的基膜及其变形。事实上，由该装置的相邻通道产生的单向拉伸与人肺内发生的三向拉伸不相对应。在体内，呼吸运动是横隔膜收缩的结果，所述收缩牵动肺腔，从而使空气进入肺内。此外，集成在WO 2010/009307 A2中记载的芯片肺中的膜相比于介于200 纳米与500纳米之间的肺泡膜的基部的厚度而言比较厚，即约10微米。

US 2010/0233799 A1中展示了具有可拉伸的膜的微流体芯片肺的另一示例。其中，一种装置包括在其上培养上皮细胞的PDMS膜。为了调查换气后的肺中通常发生的机械应力，销在膜上施加机械力。