[发明专利]抗激活蛋白A抗体及其用途

说明书

本发明提供了与激活蛋白A结合的抗体以及使用所述抗体的方法。根据本发明的某些实施方案，所述抗体是与激活蛋白A以高亲和力结合的全人抗体。本发明的抗体可用于治疗以肌肉的量或强度降低为特征的疾病和病症，例如肌肉减少症、恶病质、肌肉损伤、肌肉消耗/萎缩、癌症、纤维化和体重减轻。本发明的抗体还可与GDF8结合蛋白组合以用于治疗以肌肉的量或强度降低为特征的疾病和病症。本发明的抗体还可用于预防、治疗或改善由激活蛋白A引起、促进、恶化和/或加重的病症和疾病，例如肾纤维化。

技术领域

本发明涉及对激活蛋白A(Activin A)具有特异性的抗体及其抗原结合片段，以及所述抗体及其抗原结合片段的使用方法，其包括将激活蛋白A特异性抗体与肌肉生长抑制素(myostatin)抑制剂联合使用的方法。

背景技术

激活蛋白类属于转化生长因子β(transforming growth factor-beta，TGF-β)超家族，并且对细胞增殖、分化和凋亡具有广泛的生物学作用。激活蛋白类是抑制素βA、抑制素βB、抑制素βC和抑制素βE的同源二聚体或异源二聚体，其不同组合产生激活蛋白蛋白组的多个成员。例如，激活蛋白A是抑制素βA的同源二聚体，激活蛋白B是抑制素βB的同源二聚体，而激活蛋白AB是抑制素βA和抑制素βB的异源二聚体，激活蛋白AC是抑制素βA和抑制素βC的异源二聚体(Tsuchida，K.等，Cell Commun Signal 7：15(2009))。

激活蛋白A与细胞表面上称为激活蛋白II型受体(IIA型和IIB型，也分别称为ActRIIA和ActRIIB)的受体复合物结合并将其激活。这些受体的激活导致激活蛋白I型受体(例如，Alk4或7)磷酸化，其进而导致SMAD 2和3蛋白的磷酸化，形成SMAD复合物(与SMAD4)，并且SMAD复合物易位至细胞核，在此SMAD2和SMAD3发挥调控多种基因之转录的功能(Sozzani，S.和Musso，T.，Blood 117(19)：5013-5015(2011))。

很多其他配体与ActRIIB结合并将其激活，所述配体包括GDF8(肌肉生长抑制素)、激活蛋白B、激活蛋白AB、抑制素A、抑制素B、GDF3、GDF11、Nodal、BMP2、BMP4、BMP7、BMP9和BMP10。阻断ActRIIB与其配体的相互作用可导致有益的生理作用。例如，GDF8在骨骼肌的发育和维持中起核心作用，充当肌肉的量的负调节物(McPherron AC等(1997).Nature 387(6628)：83-90)。在小鼠中施用ActRIIB-Fc(即，通过与IgG Fc结构域融合来稳定的IIB型受体ActRIIB的细胞外部分)导致骨骼肌的量显著增加，并且改善肌肉重量和肌肉强度的量度(Lee SJ，等(2005)Proc Natl Acad Sci U S A102(50)：18117-18122)。在Mstn(肌肉生长抑制素)无效小鼠中ActRIIB-Fc的效力减弱但并未消除，证明除肌肉生长抑制素之外，其他ActRIIB配体也可起肌肉生长的负调节物的作用。因此，需要可提供临床益处的ActRIIB信号传导的其他抑制剂。

发明简述

本发明提供了结合抑制素βA及含有抑制素βA的二聚体(例如，激活蛋白A、激活蛋白AB等)的抗体。本发明的抗体尤其可用于抑制激活蛋白A介导的信号传导，从而通过抑制激活蛋白A介导的信号传导产生有益的临床结果，例如，用于治疗由激活蛋白A活性和/或信号传导引起或与其相关的疾病和病症。本发明的抗体还用于与ActRIIA和ActRIIB受体之其他配体的抑制剂(例如GDF8抑制剂)联合使用。

本发明的抗体可以是全长的(例如，IgG1或IgG4抗体)或者可仅包含抗原结合部分(例如，Fab、F(ab’)₂或scFv片段)，并且可被修饰以影响功能性，例如，以消除剩余的效应物功能(Reddy等，J Immunol 164：1925-1933(2000))。