[发明专利]作为催产素/加压素V1a受体拮抗剂的吡咯烷衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及对催产素受体和/或加压素V1a受体具有拮抗作用的式(3Z,5S)-5-(羟 基甲基)-1-[(2′-甲基-1,1′-联苯-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲基肟的化合物和/或其活 性代谢物，涉及它们的制备方法、包含它们的药物组合物以及它们在医学中的用途。

背景技术

催产素(OT)是一种通过激活催产素受体(OT-R)来介导其生理学作用的环状九肽， 所述催产素受体是一种属于类似于精氨酸加压素受体的G蛋白-偶联受体类的细胞膜受体。 催产素(OT)的一个重要作用是在分娩过程中引起哺乳动物的子宫收缩。子宫的重复、一致 且规律的收缩会造成子宫颈扩张、胎膜破裂并且导致胎儿分娩。提前分娩(premature labor)是当这些收缩在足月妊娠前发生的时候。子宫活动度在早产时的增加是未足月分娩 (pretermlabor)的最常见表现。

提前分娩导致不想要的早产(prematurebirth)，这是一个严重的健康问题—— 其仍是围产期死亡率和严重发病率的主要原因，特别是在早产婴儿中比在足月婴儿中更常 见的呼吸窘迫综合征、脑室内出血、支气管肺发育不良和坏死性小肠结肠炎的主要原因。长 期损伤如大脑性麻痹、视觉缺陷和听力损失在早产婴儿中也更为常见。目前，尽管产科医学 上有显著改进，早产(pretermbirth)仍是工业化国家中婴儿死亡率和发病率的主要原因， 其造成用于早产儿的新生儿重症监护的高成本。当考虑到早产分娩相关疾病(如呼吸窘迫 综合征、心脏病、大脑性麻痹、癫痫症、和严重的学习障碍)的健康护理提供时，其实际的社 会成本甚至更高。未足月分娩的管理代表产科领域中的一个重要问题。

OT/OT-R系统在哺乳动物——特别是人类——中启动分娩时发挥重要作用。在分 娩开始前和分娩期间，OT-R密度在子宫肌层中显著增加。还认为在人类分娩前局部的OT肽 类激素浓度显著增加。当子宫获得收缩能力时，孕酮的高循环浓度诱导子宫静止。足月前不 久，血浆孕酮浓度降低，OT-R在子宫中的表达显著增加，OT被释放并且子宫收缩活性增加。 足月时，收缩上升到顶点，导致由两个相互作用的正反馈回路引起的分娩。第一个回路为局 部子宫回路：在子宫自身内，收缩性的前列腺素产生并且释放以响应OT和子宫收缩。这些前 列腺素可在胎膜的宫颈成熟和弱化中发挥进一步的作用。第二个回路涉及下丘脑：在响应 子宫收缩以及阴道和宫颈的扩张时，下丘脑中的大细胞性催产素神经元提高它们的活性， 导致OT从其位于脑垂体后叶中的轴突终末中释放。所释放的OT对子宫起作用，既刺激前列 腺素的进一步产生，还进一步帮助子宫收缩。

因此，通过拮抗OT-R来阻断OT的作用可能代表用于治疗与OT-R活性相关的疾 病——特别是未足月分娩——的很有吸引力的模式。

宫缩抑制剂，即子宫松弛剂，已在临床研究中用于未足月分娩的药物治疗。大部分 的这些试剂未经药物核准而使用。它们在延长妊娠期方面(如果有的话)显示出非常有限的 功效，并且没有明确证明可改善新生儿结果。当前的宫缩抑制剂非常频繁地与不想要的对 女性、胎儿或新生儿的副作用相关。这类宫缩抑制剂包括β-2-肾上腺素能激动剂、前列腺素 合成抑制剂、硫酸镁、硝酸供体和钙离子通道阻滞剂。β-2-肾上腺素能激动剂(如利托君或 特布他林)造成心血管和新陈代谢的许多副作用(包括母体心动过速、心悸、低血压、甲状腺 功能的改变和胎儿与新生儿低血糖、心动过速)。利托君不再被FDA批准。钙离子通道阻滞剂 硝苯地平也是用于试图终止收缩的药物。可发生的一些副作用包括面部潮红、头疼、恶心、 心悸和头晕。已使用全前列腺素合成抑制剂(NSAID)吲哚美辛。其对胎儿也有如下严重的影 响：动脉导管收缩、肺动脉高血压、羊水过少的肾功能降低、脑室内出血、高胆红素血症、坏 死性小肠结肠炎。母体的副作用包括母亲的腹部不适、恶心、呕吐、抑郁和阵发性眩晕。另一 NSAID是舒林酸，其具有与吲哚美辛类似的副作用特性。对于硫酸镁，荟萃分析未能支持其 作为一种宫缩抑制剂。女性报告了重要的副作用如潮红、嗜睡、头疼、肌无力、肺水肿和心搏 停止。已暴露于硫酸镁的新生儿可能出现嗜睡、张力减退、呼吸抑制、骨骼问题、骨质减少和 骨折。最近，FDA劝告健康护理专业人员不要使用硫酸镁超过5-7天以停止妇女的未足月分 娩。