[发明专利]α晶体蛋白B（CRYAB）在评估心力衰竭中的用途

说明书

发明领域

本发明涉及评估个体心力衰竭的方法，包括步骤：a）测量得自该个体的样品中标 记蛋白α晶体蛋白B（CRYAB）的浓度；b）任选地，测量该样品中一种或多种其它心力衰竭的标 记的浓度，以及通过将在步骤（a）中测定的浓度和任选地在步骤（b）中测定的浓度与如在对 照样品中所确立的此标记或这些标记的浓度进行比较，以评估心力衰竭。还公开了α晶体蛋 白B（CRYAB）作为标记蛋白在评估心力衰竭中的用途、包含CRYAB的标记组合以及用于测量 CRYAB的试剂盒。

发明背景

心力衰竭（HF）是重要并且日益严重的公共健康问题。以美国为例，有大约5百万名HF患 者并且每年有超过550,000名患者被首次诊断出患有HF（见于：AmericanHeart Association,HeartDiseaseandStrokeStatistics:2008Update,Dallas,Texas, AmericanHeartAssociation(2008)）。相似地，美国统计数据显示HF是每年12,000,000 至15,000,000次就诊和6,500,000天住院天数的主要原因。从1990年至1999年，初步诊断为 HF的年住院数量从大约810,000增长到了超过1百万，并且初步诊断或次要诊断为HF的年住 院数量从2,400,000增长到了3,600,000。在2001年，HF是将近53,000名患者死亡的主要原 因。心力衰竭主要为老年人的病况，因而公认的“人口老龄化”也助长了HF的发病率。在65岁 以上的人群中，HF的发病率接近10/1000。仅在美国，在2005年用于HF的直接和间接费用的 总估值为大约279亿美元，并且每年有大约29亿美元花费在用于治疗HF的药品上（参见上文 所引用的AHA统计数据）。

心力衰竭

心力衰竭表征为心脏泵送身体所需血液的能力的丧失。衰竭并不意味着心脏停止了泵 送，只是无法像其应当的那样有效地泵送血液。

NYHA[NewYorkHeartAssociation]和ACC/AHA[AmericanAssociationof Cardiology/AmericanHeartAssociation]均已建立了HF的功能性分类以评估疾病的进 展。NYHA分类表有四类疾病状态：1类为在任何水平的活动时无症状。2类为在剧烈活动时有 症状，而III类和IV类分别为在轻度和无活动时有症状。

在ACC/AHA的四阶段表中，阶段A为无症状但有发生HF的风险。阶段B，有心功能不 全的迹象但无症状。在阶段C，有心功能不全的迹象并且有症状。在阶段D，该主体尽管经最 大量治疗但仍有HF的症状。

HF的病因

在医学上，必须将心力衰竭（HF）视为复杂疾病。其可能由触发事件（如心肌梗塞（心脏 病发作））的发生而被引发，或是对于其它诱因如高血压、糖尿病或心脏畸形（如心瓣膜病） 是次发的。心肌梗塞或其它HF的诱因导致心脏泵送能力的初步减退，例如通过损害心肌。由 于一种或多种代偿机制的激活，泵送能力的这种减退可能不会立刻被注意到。然而，已经发 现HF的进展与患者的血液动力学状态无关。因此，即使患者未出现症状，疾病造成的损害变 化也是存在并持续发展的。事实上，在HF早期维持正常心血管功能的代偿机制从长期来看 可能实际上助长了疾病的进展，例如通过对心脏及其维持循环中充足的血流水平的能力发 挥有害的作用。

在HF中发生的一些更重要的病理生理学变化有：（i）下丘脑-垂体-肾上腺轴的激 活、（ii）全身性血管内皮功能障碍以及（iii）心肌重塑。

（i）特异性导向对抗下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活的疗法包括β肾上腺素能阻断 剂（B-阻断剂）、血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、某些钙通道阻滞剂、硝酸盐和内皮素-1阻 断剂。钙通道阻滞剂和硝酸盐，尽管产生了临床改善但尚未明显延长生存期，而B-阻断剂和 ACE抑制剂已经显示出显著地延长生命，醛固酮拮抗剂也是如此。使用内皮素-1阻断剂的实 验研究已显示出有益效果。

（ii）全身性血管内皮功能障碍是公认的HF特征，并且由左心室功能障碍的时间标 志的出现而明确呈现。血管内皮功能障碍相对于心肌微循环与心肌细胞的密切联系是重要 的。证据表明微血管功能障碍显著助长了心肌细胞功能障碍和形态变化，而导致了进行性 心肌衰竭。