[发明专利]制备卤代酮的方法

说明书

本发明涉及制备卤代酮的新方法。

卤代酮，例如二氟丙酮和三氟丙酮，是制备生物活性化合物的重要中间体：WO 2009/000442。

二氟丙酮或三氟丙酮可由例如二氟乙酸酯或三氟乙酸和甲基溴化镁制备(Isr.Journal of Chemistry,1999,39,155)。然而，二氟丙酮的收率仅为47％，三氟丙酮的仅为56％。

二氟丙酮和三氟丙酮也可由三氟乙酰乙酸酯在20％浓度的硫酸存在下裂解而制备(Tetrahedron,1964,20,2163)。该反应的缺点在于难以找到不受腐蚀且反应能在其中进行的适宜的结构材料。这里，引起腐蚀的成分不仅有硫酸，还有释出的氟化物。这种组合使得不可能使用钢制搪瓷、不锈钢和哈氏合金(Hastelloy)罐。

EP0623575(B1)描述了将羧酸与酮酯在催化量的鎓盐存在下反应而合成酮：

CF₃COOH+CF₃C(O)CH(COOEt)+CH₃SO₃H→CF₃COCH₃+2CF₃COOEt

该方法并不经济：其额外需要羧酸(例如CF₃COOH)。另外，其形成酯，这带来纯化产物的问题。

基于上文描述的现有技术，本发明解决的问题是提供没有上述缺点并因而提供以高收率获得卤代酮的途径的方法。

上文描述的问题通过一种制备式(I)的卤代酮的新方法而解决，

R¹COCH₃(I)，

其中

R¹为卤代烷基，

其特征在于，将式(II)的酮酯在磷酸存在下裂解，

R¹COCH₂COOR²(II)，

其中

R²为烷基或苄基，以及

R¹如上所定义。

出人意料地，在本发明的条件下获得的式(I)的卤代酮具有高收率和高纯度，且没有强腐蚀性反应条件，因而本发明的方法克服了上述现有技术中所述制备方法的缺点。

优选本发明的一种方法，其中式(I)和(II)化合物的基团定义如下：

R¹选自CF₃、CF₂H、CF₂Cl；

R²选自甲基、乙基、正丙基、苄基。

特别优选本发明的一种方法，其中式(I)和(II)化合物的基团定义如下：

R¹为CF₂H；

R²选自甲基、乙基。

一般定义

卤代烷基：具有1至6个(优选1至3个)碳原子的直链或支链烷基，其中这些基团中的一些或全部氢原子可被卤素原子替代，如上所述，例如(但不限于)C₁-C₃-卤代烷基，如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟丙-2-基。

为了本发明的目的，烷基是直链、支链或环状的饱和烃基。定义C₁-C₁₂-烷基涵盖本文对烷基定义的最宽的范围。具体地，该定义涵盖例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、正己基、1,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、正庚基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基。

方法说明

方案1：

用作起始化合物的式(II)的酮酯化合物是已知的且市售可得。根据本发明，反应过程中的温度为20℃至200℃，优选70℃至130℃。

本发明的方法可任选地以连续操作的模式进行。